กลไกการออกฤทธิ์ ของ Selective_serotonin_re-uptake_inhibitors

ภาพไซแนปส์ในกระบวนการ re-uptake ให้สังเกตว่า สารสื่อประสาทบางส่วนจะสูญไปและไม่ได้นำกลับไปใช้ใหม่ เซลล์ก่อนไซแนปส์ (บน) เซลล์หลังไซแนปส์ (ล่าง)

ในสมอง เซลล์ประสาท (หรือนิวรอน) จะส่งข้อมูล/สัญญาณไปยังอีกเซลล์หนึ่งผ่านช่องไซแนปส์โดยกระบวนการเคมีเซลล์ก่อนไซแนปส์ (presynaptic cell) ที่ส่งข้อมูลจะปล่อยสารสื่อประสาท (neurotransmitter) รวมทั้งเซโรโทนิน เข้าไปในช่องนั้นตัวรับ (receptor) บนผิวเซลล์หลังไซแนปส์ (postsynaptic cell) ที่เป็นผู้รับข้อมูล ก็จะยอมรับสารสื่อประสาทนั้น และผ่านการกระตุ้นเช่นนั้น ก็จะส่งข้อมูล/สัญญาณต่อไปสารสื่อประสาทประมาณ 10% จะสูญไปในกระบวนการนี้ตัวรับจะปล่อยสารสื่อประสาท 90% ที่เหลือ โดยมีโปรตีนที่เรียกว่า monoamine transporter (ตัวขนส่งโมโนอะมีน) เป็นผู้นำสารเข้าไปในเซลล์ก่อนไซแนปส์ เป็นกระบวนการที่เรียกว่า "reuptake" (การนำไปใช้ใหม่)

SSRIs ยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่และดังนั้น เซโรโทนินจึงอยู่ในช่องไซแนปส์นานกว่าที่ปกติจะอยู่ และอาจจะกระตุ้นตัวรับของเซลล์หลังไซแนปส์อย่างซ้ำ ๆในระยะสั้น นี่ทำให้เกิดการส่งสัญญาณเพิ่มขึ้นข้ามไซแนปส์ที่เซโรโทนินทำหน้าที่เป็นสารสื่อประสาทหลักแต่ถ้าได้ยานาน ๆ ตัวรับเซโรโทนินในเซลล์หลังไซแนปส์ที่ทำงานเพิ่มขึ้น จะทำให้เกิดการส่งสัญญาณให้เซลล์ก่อนไซแนปส์สังเคราะห์และปล่อยเซโรโทนินน้อยลง

ระดับเซโรโทนินภายในไซแนปส์ก็จะลดลง แล้วเพิ่มขึ้นอีก ซึ่งในที่สุดนำไปสู่การลดจำนวน (downregulation) ของตัวรับเซโรโทนินหลังไซแนปส์[112]ผลโดยอ้อมอื่น ๆ อาจรวมทั้งการเพิ่มนอร์เอพิเนฟริน เพิ่มระดับ cyclic AMP ในนิวรอน และ เพิ่มระดับปัจจัยควบคุม (regulatory factor) เช่น BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) และ CREB[113]แต่เพราะไม่มีทฤษฎีทางชีววิทยาที่สมบูรณ์ของความผิดปกติทางอารมณ์ จึงไม่มีสมมติฐานที่ยอมรับกันอย่างกว้างขวางว่า ความเปลี่ยนแปลงเช่นนี้นำไปสู่ผลของ SSRIs ที่ทำให้อารมณ์ดีขึ้นและลดความวิตกกังวลได้อย่างไร

เภสัชพันธุศาสตร์

ดูสารนิเทศเพิ่มเติมที่: เภสัชพันธุศาสตร์

งานวิจัยจำนวนมากมุ่งหาตัวบ่งชี้ทางพันธุกรรม (genetic marker) เพื่อพยากรณ์ว่า คนไข้จะตอบสนองต่อ SSRIs หรือมีผลข้างเคียงที่จะเป็นเหตุให้เลิกยาหรือไม่ แม้ว่าการทดสอบเหล่านี้ยังไม่พร้อมใช้ในการรักษาทั่วไป[114]Single-nucleotide polymorphism ของยีน 5-HT(2A) มีสหสัมพันธ์กับการเลิกยา paroxetine ของคนไข้สูงอายุเนื่องจากผลข้างเคียง แต่ไม่มีกับการเลิกยา mirtazapine ซึ่งเป็นยาประเภท non-SSRI[115]

SSRIs เทียบกับ TCAs

SSRIs เรียกว่า selective (โดยเฉพาะ) ก็เพราะมีผลต่อกระบวนการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่เท่านั้น ไม่เหมือนกับยาแก้ซึมเศร้าก่อนนั้น ซึ่งมีผลต่อสารสื่อประสาทแบบโมโนอะมีนอื่น ๆ ด้วย และดังนั้น SSRIs จึงมีผลข้างเคียงน้อยกว่า

ดูเหมือนว่าจะไม่มีผลต่างที่สำคัญระหว่างประสิทธิผลของ SSRIs และยาแก้ซึมเศร้าแบบ tricyclic ซึ่งเคยเป็นกลุ่มยาที่ใช้สามัญมากที่สุดก่อน SSRIs[116]แต่ว่า SSRIs มีข้อได้เปรียบที่สำคัญเพราะว่า ขนาดที่ก่อพิษสูง และดังนั้น ยากกว่าที่จะใช้ฆ่าตัวตายนอกจากนั้นแล้ว ยังมีผลข้างเคียงที่น้อยกว่าและเบากว่ายาแก้ซึมเศร้าแบบ Tricyclic ยังมีความเสี่ยงสูงกว่าต่อผลข้างเคียงที่รุนแรงทางหลอดเลือดหัวใจ ซึ่ง SSRIs ไม่มี

SSRIs มีฤทธิ์ต่อวิถีส่งสัญญาณ (signal pathway) เช่น cAMP (Cyclic AMP) ของเซลล์ประสาทหลังไซแนปส์ ซึ่งนำไปสู่การปล่อย Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) ซึ่งมีหน้าที่ปรับปรุงการเติบโตและการอยู่รอดทั้งของเซลล์ประสาทในคอร์เทกซ์และของไซแนปส์[113]

แหล่งที่มา

WikiPedia: Selective_serotonin_re-uptake_inhibitors http://www.benthamscience.com/open/topsyj/articles... http://www.emedicinehealth.com/ssris_and_depressio... http://www.kellymom.com/health/meds/antidepressant... http://pi.lilly.com/us/prozac.pdf http://emedicine.medscape.com/article/898437-overv... http://www.medscape.com/viewarticle/570825+ http://www.nytimes.com/2011/07/10/opinion/sunday/1... http://primarypsychiatry.com/antidepressant-associ... http://www.primarypsychiatry.com/aspx/articledetai... http://link.springer.com/book/10.1007/978-1-60327-...