บทบาททางชีวภาพ ของ กรดโฟลิก

ดีเอ็นเอ และการแบ่งเซลล์

โฟเลตเป็นสารที่จำเป็นเพื่อผลิตและดำรงรักษาเซลล์ใหม่ ๆ เพื่อสังเคราะห์ดีเอ็นเอ เพื่อสังเคราะห์อาร์เอ็นเอ เพื่อป้องกันการเปลี่ยนแปลงต่อดีเอ็นเอ และดังนั้น จึงช่วยป้องกันมะเร็ง[36]และสำคัญเป็นพิเศษในช่วงที่มีการแบ่งและการเติบโตของเซลล์อย่างรวดเร็ว เช่น ในช่วงวัยทารกหรืออยู่ในครรภ์โฟเลตเป็นตัวอำนวยปฏิกิริยาที่แลกเปลี่ยนคาร์บอนอะตอมเดียวหลายรูปแบบผ่านกระบวนการ methylationและการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก (ที่เด่นที่สุดคือ thymine แต่รวม purine ด้วย)[77]ดังนั้น การขาดโฟเลตจะขัดขวางการสังเคราะห์ดีเอ็นเอและการแบ่งเซลล์ โดยมีผลต่อเซลล์สร้างเม็ดเลือด (hematopoietic cell) และเนื้องอกมากที่สุด เพราะเหตุความถี่ในการแบ่งเซลล์ส่วนการถอดรหัสอาร์เอ็นเอ (RNA transcription) และการสังเคราะห์โปรตีนที่ตามมา จะได้รับอิทธิพลน้อยกว่าจากการขาดโฟเลต เนื่องจาก mRNA สามารถนำไปใช้ใหม่ได้อีก เทียบกับการสังเคราะห์ดีเอ็นเอที่ต้องสร้างตัวใหม่เลย

เนื่องจากการขาดโฟเลตจำกัดการแบ่งเซลล์ การสร้างเม็ดเลือดแดงก็จะถูกขัดขวางทำให้เกิดภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดใหญ่ (megaloblastic anemia) ซึ่งกำหนดโดยการมีเม็ดเลือดแดงที่ยังไม่โตเต็มที่แต่มีขนาดใหญ่ซึ่งเกิดจากการขัดขวางการถ่ายแบบดีเอ็นเอ การซ่อมแซมดีเอ็นเอ และการแบ่งเซลล์ ทำให้เกิดเม็ดเลือดแดงขนาดใหญ่ที่เรียกว่า megaloblast (คือ hypersegmented neutrophil) โดยมีไซโทพลาซึมมากที่สามารถสังเคราะห์อาร์เอ็นเอและโปรตีน แต่มีการจับกลุ่ม (clumping) หรือการแบ่งแยก (fragmentation) ของโครมาตินที่นิวเคลียสเซลล์ขนาดใหญ่เหล่านี้ แม้จะยังไม่โตเต็มที่ (เป็น reticulocytes) จะปล่อยออกจากไขสันหลังก่อนควรเพื่อชดเชยภาวะเลือดจาง[78]ทั้งผู้ใหญ่และเด็กจำเป็นต้องได้โฟเลตเพื่อผลิตเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดขาว และป้องกันภาวะเลือดจาง[79]

การขาดโฟเลตในหญิงมีครรภ์เชื่อว่าเป็นเหตุต่อภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ต่อทารกในครรภ์ดังนั้น ประเทศพัฒนาจำนวนมากบังคับให้เสริมโฟเลตในอาหารมีธัญพืชเป็นต้นNTDs จะเกิดตอนต้น ๆ ของการตั้งครรภ์ (เดือนแรก) ดังนั้น หญิงจำเป็นต้องทานโฟเลตจำนวนมากเริ่มตั้งแต่ครรภ์โฟเลตจำเป็นในการผลิตเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดขาว และการขาดโฟเลตอาจจะทำให้โลหิตจาง ซึ่งเป็นเหตุของความล้า ความอ่อนเพลีย และความไม่มีสมาธิ[80]

เมแทบอลิซึมของกรดโฟลิกเพื่อนำ homocysteine ไปใช้ใหม่โดยเปลี่ยนเป็น methionine

การผลิตดีเอ็นเอและกรดอะมิโน

ในรูปแบบของสารประกอบ tetrahydrofolate แบบต่าง ๆ สารอนุพันธุ์ของโฟเลตเป็นซับสเตรตของปฏิกิริยาที่ถ่ายโอนคาร์บอนอะตอมเดียวหลายอย่าง และมีบทบาทในการสังเคราะห์ dTMP (2′-deoxythymidine-5′-phosphate) จาก dUMP (2′-deoxyuridine-5′-phosphate)เป็นซับสเตรตของปฏิกิริยาที่สำคัญที่วิตามินบี12มีส่วนร่วม เป็นตัวการจำเป็นในการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ และดังนั้น จึงเป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้สำหรับเซลล์ที่แบ่งตัวทั้งหมด[81]

วิถีการสร้าง tetrahydrofolate (THF, FH4) เริ่มที่การรีดิวซ์กรดโฟลิก (F) เป็น dihydrofolate (DHF, FH2) แล้วรีดิวซ์เป็น THF โดยมีเอนไซม์ dihydrofolate reductase เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา[82]วิตามินบี3 ในรูปแบบของ NADPH เป็น cofactor ที่จำเป็นต่อกระบวนการสังเคราะห์ทั้งสองโดยโมเลกุลไฮไดรด์จะถ่ายโอนจาก NADPH ไปยังตำแหน่ง C6 ของวงแหวน pteridine เพื่อรีดิวซ์กรดโฟลิกเป็น THF[83]

ส่วน Methylene-THF (CH2FH4) เกิดขึ้นจาก THF โดยเพิ่มสะพาน methylene จากตัวให้คาร์บอน 3 ตัว คือ formate, serine, หรือไกลซีน.Methyl tetrahydrofolate (methyl-THF, CH3-THF) สามารถทำจาก methylene-THF โดยรีดิวซ์กลุ่ม methylene พร้อมด้วย NADPH

อีกรูปแบบหนึ่งของ THF ก็คือ 10-formyl-THF ซึ่งเกิดจากการออกซิไดซ์ methylene-THF หรือเกิดจาก formate ให้กลุ่ม formyl ต่อ THF นอกจากนั้นแล้ว histidine ยังสามารถให้คาร์บอนอะตอมหนึ่งกับ THF เพื่อสร้าง methenyl-THF ได้ด้วย

วิตามินบี12 เป็นตัวรับอย่างเดียวของ methyl-THF ซึ่งเป็นปฏิกิริยาที่ผลิต methyl-B12 (methylcobalamin)และก็มีตัวรับ methyl-B12 เดียวคือ homocysteine โดยเป็นปฏิกิริยาที่เร่งโดยเอนไซม์ homocysteine methyltransferaseปฏิกิริยาเหล่านี้สำคัญเพราะว่าถ้าเอนไซม์ homocysteine methyltransferase บกพร่อง หรือถ้าขาดวิตามินบี12 ก็จะนำไปสู่สถานการณ์ที่เรียกว่ากับดักเมทิล ("methyl-trap") ของ THF ที่ THF เปลี่ยนไปเป็นบ่อเก็บ methyl-THFซึ่งไม่มีทางสร้างหรือสลายเป็นอย่างอื่น กลายเป็นตัวดูด THF ซึ่งจะทำให้ขาดโฟเลตต่อมา[75]ดังนั้น การขาดวิตามินบี12 จะสร้างบ่อเก็บ methyl-THF ขนาดใหญ่ที่ไม่สามารถทำปฏิกิริยาอะไรได้ และมีอาการปรากฏเหมือนกับขาดโฟเลตปฏิกิริยาที่นำไปสู่บ่อเก็บ methyl-THF สามารถแสดงเป็นห่วงลูกโซ่ดังต่อไปนี้

folate → dihydrofolate → tetrahydrofolate ↔ methylene-THF → methyl-THFเมแทบอลิซึมของโฟเลต

การเปลี่ยนเป็นสารอนุพันธุ์ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ

กรดโฟลิกที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพจะอยู่ในรูปแบบของ tetrahydrofolate และสารอนุพันธุ์อื่น ๆการมีให้กับร่างกายขึ้นอยู่กับฤทธิ์ของเอนไซม์ dihydrofolate reductase ในตับซึ่งเป็นกระบวนการที่ช้ามากในมนุษย์ คือ น้อยกว่า 2% ของหนู (และมีการแปรผัน [variation] ของฤทธิ์เอนไซม์เกือบ 5 เท่าตัว) ซึ่งนำไปสู่ภาวะกรดโฟลิกสะสมที่ไม่มีการสร้างหรือสลายตัว[84]มีการเสนอว่า ปฏิกิริยาระดับต่ำที่จำกัดการเปลี่ยนกรดโฟลิกเป็นสารที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพในรูปแบบอื่น จะเกิดขึ้นเมื่อทานกรดโฟลิกในระดับที่สูงกว่าพิจารณาว่าปลอดภัย (UL ที่ 1 มก./วัน สำหรับผู้ใหญ่)[84]

ยาที่ขัดขวางปฏิกิริยาของโฟเลต

มียาหลายอย่างที่ขัดขวางการสังเคราะห์กรดโฟลิกและ THF รวมทั้ง

  • ยากลุ่ม dihydrofolate reductase inhibitor เช่น trimethoprim, pyrimethamine, และ methotrexate
  • ยากลุ่มซัลโฟนาไมด์ (ซึ่งเป็นตัวยับยั้งแบบแข่งขันต่อ 4-aminobenzoic acid ในปฏิกิริยากับเอนไซม์ dihydropteroate synthetase )
  • Valproic acid ซึ่งเป็นยาแก้ชักที่จ่ายให้คนไข้อย่างสามัญที่สุด และยังใช้รักษาอาการทางจิตอื่น ๆ อีกด้วย เป็นยาที่รู้ว่ายับยั้งกรดโฟลิก และดังนั้น จึงมีหลักฐานว่าเป็นเหตุของภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) กระดูกสันหลังโหว่ (spina bifida) และความพิการทางการรู้คิดในทารกเกิดใหม่ เพราะความเสี่ยงนี้ มารดาที่ต้องคงใช้ valproic acid หรือยาอนุพันธุ์ในช่วงตั้งครรภ์เพื่อควบคุมโรค (คือแทนที่จะหยุดใช้ หรือเปลี่ยนไปใช้ยาอื่น หรือใช้ขนาดลดลง) ควรจะเสริมกรดโฟลิกภายใต้การดูแลของแพทย์

งานสำรวจระหว่างปี 1988-1991 (NHANES III 1988-91) และ 1994-1996 (1994-96 CSFII) ชี้ว่า ผู้ใหญ่โดยมากทานโฟเลตไม่เพียงพอ[85][86]แต่ว่าโปรแกรมเสริมกรดโฟลิกในสหรัฐอเมริกาได้เพิ่มปริมาณกรดในอาหารที่ทานอย่างสามัญที่สุดเช่นธัญพืชที่ทานเป็นอาหารเช้า ข้าว และดังนั้น คนอเมริกันจะได้โฟเลตจากอาหารตามที่จำเป็น[87]

ในสหรัฐอเมริกา ผลิตภัณฑ์ข้าวหลายอย่างจะเสริมกรดโฟลิก

แหล่งที่มา

WikiPedia: กรดโฟลิก http://www.smh.com.au/news/National/Bread-fortific... http://www.hc-sc.gc.ca http://www.healthlinkbc.ca/healthfiles/hfile68g.st... http://www.altmedrev.com/publications/14/3/247.pdf http://www.beyondveg.com/tu-j-l/raw-cooked/raw-coo... http://www.boston.com/yourlife/health/women/articl... http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.5815.... http://www.medscape.com/viewarticle/591111 http://www.merck.com http://ebm.sagepub.com/content/60/2/259.short