งูเหลือมอ้อ เป็นสัตว์ชนิดแรก ๆ ชนิดหนึ่งที่ได้รับการอนุกรมวิธาน มีลวดลายสีน้ำตาลอ่อนที่ส่วนหัวแลคล้ายหัวกะโหลก อันเป็นที่มาของชื่อเรียก มีรูจมูกที่อยู่ด้านบนของส่วนหัวเพื่อสะดวกในการหายใจเมื่อขึ้นมาจากน้ำ เกล็ดที่ท้องมีพัฒนาการดี สามารถทำให้เลื้อยบนบกได้อย่างคล่องแคล่ว

มีขนาดโตเต็มที่ประมาณ 2 เมตร ในชีวิตส่วนใหญ่อยู่ในน้ำ แม้กระทั่งตอนออกลูก ลูกงูแรกเกิดมีลายเหมือนตัวเต็มวัย แต่จะมีความต่างของสีมากกว่าโดยส่วนที่เป็นสีอ่อนในงูแรกเกิดมักเป็นสีชมพู เมื่อโตขึ้นสีจะเข้มขึ้นจนเป็นสีน้ำตาลเข้ม ในงูขนาดใหญ่แทบจะไม่เห็นลายบนตัว