ทางบก

เส้นทางที่สะดวกและสั้นที่สุด คือใช้เส้นทางถนนพหลโยธินเข้าสู่จังหวัดสระบุรี และเลี้ยวขวาเข้าสู่ถนนมิตรภาพ ผ่านจังหวัดนครราชสีมา เข้าสู่จังหวัดขอนแก่น แล้วเลี้ยวขวาเข้าสู่ถนนแจ้งสนิท จนกระทั่งเข้าสู่จังหวัดมหาสารคาม

สถานีขนส่งผู้โดยสารจังหวัดมหาสารคาม ตั้งอยู่บริเวณถนนเลียบคลองสมถวิล ผู้ให้บริการรถโดยสารจากกรุงเทพฯ อาทิ บริษัท ขนส่ง จำกัด, นครชัยแอร์, เชิดชัยทัวร์, รุ่งประเสริฐทัวร์ และชาญทัวร์ นอกจากนี้ยังมีผู้ให้บริการรถโดยสารไปยังจังหวัดข้างเคียง อาทิ สหพันธ์ร้อยเอ็ดทัวร์, แสงประทีปทัวร์ และอื่น ๆ

จากอำเภอเมืองมหาสารคาม มีรถโดยสารประจำทางให้บริการไปยังอำเภอต่าง ๆ ได้แก่ พยัคฆภูมิพิสัย วาปีปทุม นาดูน นาเชือก บรบือ กุดรัง และเชียงยืน

จังหวัดมหาสารคามมีสถานีขนส่งผู้โดยสารหลายแห่ง ได้แก่ที่เทศบาลเมืองมหาสารคาม, บรบือ, พยัคฆภูมิพิสัย, วาปีปทุม และโกสุมพิสัย

ในปัจจุบัน จังหวัดมหาสารคามยังไม่มีทางรถไฟตัดผ่าน สถานีรถไฟที่อยู่ใกล้ที่สุด ได้แก่ สถานีรถไฟขอนแก่น (71 กิโลเมตร) และสถานีรถไฟบ้านไผ่ (69 กิโลเมตร) ซึ่งทั้งสองสถานีนั้นอยู่ในจังหวัดขอนแก่น

ในอนาคต จะมีโครงการรถไฟทางคู่สายบ้านไผ่-นครพนม ซึ่งจะผ่านหลายจังหวัดในอีสานตอนกลาง รวมถึงมหาสารคามด้วย

ทางอากาศ

จังหวัดมหาสารคามไม่มีท่าอากาศยาน จึงต้องใช้บริการท่าอากาศยานของจังหวัดข้างเคียง ได้แก่ ท่าอากาศยานขอนแก่น (82 กิโลเมตร), ท่าอากาศยานร้อยเอ็ด (59 กิโลเมตร) และท่าอากาศยานบุรีรัมย์ (121 กิโลเมตร)