เมืองมหาสารคามถือว่าเป็นแหล่งโบราณคดีที่สำคัญและยาวนานมานับพันปี เพราะได้พบหลักฐานทางโบราณคดีที่ได้รับอิทธิพลทางพุทธศาสนาตั้งแต่สมัยคุปตะตอนปลายและปัลลวะของอินเดียผ่านเมืองพุกามมาในรูปแบบของศิลปะสมัยทวารวดี โดยบริเวณ(โคกพระ)เมืองกันทรวิชัย พบหลักฐานเช่น พระพุทธมิ่งเมือง พระพุทธรูปยืนมงคล และกรุพระพิมพ์ดินเผา ส่วนบริเวณอำเภอนาดูนเมืองนครจำปาศรี พบทั้งกรุพระพิมพ์ดินเผาและพระบรมสารีริกธาตุ นอกจากนี้แล้วยังได้รับอิทธิพลของศาสนาพราหมณ์ผ่านทางชนชาติขอม ในรูปแบบสมัยลพบุรี เช่น กู่สันตรัตน์ กู่บ้านเขวา กู่บ้านแดง และกู่อื่น ๆ รวมไปจนถึงเทวรูปและเครื่องปั้นดินเผาของขอมอยู่ตามผิวดินทั่ว ๆ ไปในจังหวัดมหาสารคาม[ต้องการอ้างอิง]

มหาสารคามตั้งอยู่ตอนกลางของภาคอีสาน มีชนหลายเผ่า เช่น ชาวไทยพื้นเมืองพูดภาษาอีสาน ชาวไทยญ้อและชาวผู้ไท ประชาชนส่วนใหญ่นับถือพุทธศาสนา ปฏิบัติตามขนบธรรมเนียมจารีตประเพณี "ฮีตสิบสอง" ประกอบอาชีพด้านกสิกรรมเป็นส่วนใหญ่ ใช้ชีวิตอย่างเรียบง่ายมีการไปมาหาสู่กัน ช่วยเหลือพึ่งพาอาศัยกันตามแบบของคนอีสานทั่วไป

เมื่อวันที่ 22 สิงหาคม พ.ศ. 2408 พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 4 ได้มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้ยก "บ้านลาดกุดยางใหญ่" ขึ้นเป็น เมืองมหาสารคาม โดยแยกพื้นที่และพลเมืองราวสองพันคนมาจากเมืองร้อยเอ็ด และให้ท้าวมหาชัย (กวด ภวภูตานนท์) เป็นพระเจริญราชเดช เจ้าเมือง มีท้าวบัวทองเป็นผู้ช่วยขึ้นกับเมืองร้อยเอ็ด

ต่อมาโปรดเกล้าฯ ให้แยกเมืองมหาสารคามขึ้นตรงกับกรุงเทพมหานคร เมื่อ พ.ศ. 2412 และร้อยเอ็ดได้แบ่งพลเมืองให้อีกราวเจ็ดพันคน พลเมืองเดิมอพยพมาจากเมืองจำปาศักดิ์ ท้าวมหาชัยและท้าวบัวทองนั้นเป็นหลานโดยตรงของพระยาขัติยวงศา (สีลัง) เจ้าเมืองคนที่ 2 ของเมืองร้อยเอ็ด เดิมกองบัญชาการของเมืองมหาสารคามตั้งอยู่ที่เนินสูงแห่งหนึ่งใกล้กุดนางใย ได้สร้างศาลเจ้าพ่อหลักเมืองและศาลมเหศักดิ์ขึ้นเป็นที่สักการะของชาวเมือง

เมืองมหาสารคามได้สร้างวัดดอนเมือง ซึ่งภายหลังเปลี่ยนชื่อเป็น วัดข้าวฮ้าว (วัดธัญญาวาส) และได้ย้ายกองบัญชาการไปอยู่ริมหนองกระทุ่มด้านเหนือของวัดโพธิ์ศรีปัจจุบัน ในปี พ.ศ. 2456 หม่อมเจ้านพมาศ นวรัตน์ เป็นปลัดมณฑลประจำจังหวัด โดยความเห็นชอบของพระมหาอำมาตยาธิบดี (เส็ง วิริยะศิริ) ได้ย้ายศาลากลางไปอยู่ที่ตั้งศาลากลางหลังเดิม (ที่ว่าการอำเภอเมืองมหาสารคามปัจจุบัน) และในปี พ.ศ. 2542 ได้ย้ายศาลากลางไปอยู่ ณ ที่ตั้งปัจจุบัน มีผู้ดำรงตำแหน่งเจ้าเมือง หรือผู้ว่าราชการจังหวัด รวม 46 คน[3]