จังหวัดอำนาจเจริญ มีหลักฐานหลายอย่างที่แสดงว่า เคยมีมนุษย์มาตั้งถิ่นฐานอยู่ตามยุคสมัยต่าง ๆ ตั้งแต่ยุคก่อนประวัติศาสตร์มาถึงยุคปัจจุบัน ผ่านฐานะการเป็นบ้านเมืองมาหลายระดับ จากชุมชนโบราณมาเป็นบ้านเมืองพื้นที่ของจังหวัดอยู่ในเขตแอ่งโคราช อาณาเขตด้านตะวันออกติดกับแม่น้ำโขง ทางด้านทิศใต้คลุมลำเซบก อยู่ใกล้กับลุ่มแม่น้ำมูลตอนบน ทางทิศตะวันตกติดกับลำเซบาย อยู่ใกล้กับลุ่มแม่น้ำชี ลำน้ำทั้งหลายดังกล่าวเป็นเส้นทางสำคัญของการแพร่กระจายอารยธรรม จากรัฐอื่น ๆ มาสู่แอ่งโคราชและแอ่งสกลนคร และสืบเนื่องมาถึงบริเวณที่เป็นพื้นที่ของจังหวัดในปัจจุบัน