โดยเปรียบเทียบกับความผิดปกติทางจิตเวชอื่น ๆ เช่นออทิซึมและโรคจิตเภท ปัจจัยทางพันธุกรรมของโรคซึมเศร้ายากกว่าที่จะกำหนด ในปี พ.ศ. 2546 วารสาร Science ตีพิมพ์งานทรงอิทธิพล[1]ที่พบว่า ปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีน-สิ่งแวดล้อม (GxE) อาจจะอธิบายได้ว่า ทำไมความเครียดในชีวิตจึงเป็นตัวพยากรณ์คราวซึมเศร้า (depressive episode) ในบางบุคคล แต่ไม่ใช่ทุกคน คือ จะขึ้นอยู่กับความแตกต่างของอัลลีลในบริเวณยีน serotonin-transporter-linked promoter region (5-HTTLPR)[2]ต่อมาในปี 2548 ผลงานก็ทำซ้ำได้โดยนักวิจัยอีกกลุ่มหนึ่ง เพิ่มความหวังให้กับนักวิชาการทางพันธุศาสตร์จิตเวช[3]โดยปี 2550 มีงานที่ทำซ้ำได้ 11 งาน ทำซ้ำบางส่วนได้ 3 งาน และทำไม่ได้ 3 งานเกี่ยวกับทฤษฎี GxE แต่ว่า งานที่ใหญ่ที่สุดสองงาน (2548, 2549)[4][5]พบผลว่าง[6]งานวิเคราะห์อภิมาน 2 งานปี 2552 ก็พบผลว่างเช่นกัน โดยงานหนึ่งศึกษางาน 14 งาน[7]และอีกงานหนึ่งเพียง 5 งาน เพราะมีเกณฑ์เลือกงานที่แตกต่างกัน[8]งานทบทวนวรรณกรรมปี 2553 พบงานที่ทำซ้ำได้ 17 งาน ทำซ้ำเป็นบางส่วนได้ 8 งาน (คือมีปฏิสัมพันธ์เฉพาะในหญิงเท่านั้น หรือมีปฏิสัมพันธ์กับความทุกข์ยากอย่างเดียวจากบรรดาหลายอย่าง) และทำซ้ำไม่ได้ 9 งาน (คือไม่พบปฏิสัมพันธ์ หรือพบปฏิสัมพันธ์ในทางตรงกันข้าม)และยังพบความสัมพันธ์เป็นระบบระหว่างวิธีที่ใช้วัดความทุกข์ยากทางสิ่งแวดล้อมกับผลที่ได้คือ งานที่ใช้วิธีวัดที่เป็นกลาง (เป็นปรวิสัย) หรือใช้การสัมภาษณ์ตามกรอบเพื่อประเมินความเครียด จะได้ผลซ้ำเหตุ GxE ทั้งหมดหรือบางส่วน เทียบกับงานที่ทำซ้ำไม่ได้ที่อาศัยการวัดความทุกข์ยากแบบรายงานเองแบบสั้น ๆและยังพบอีกด้วยว่า งานวิเคราะห์อภิมานปี 2552 ทั้งสองงานมีความเอนเอียงอย่างสำคัญไปทางงานที่ได้ผลว่าง[9]

สมมติฐานเกี่ยวกับอิทธิพลของยีนอีกอย่างก็คือ Brain-derived neurotrophic factor polymorphisms (ภาวะพหุสัณฐานของยีนปัจจัยบำรุงสมองที่ย่อว่า BDNF) แต่การทำซ้ำมีผลไม่ชัดเจนและไม่เพียงพอที่จะทำงานวิเคราะห์อภิมานโดยปี 2548[10]ยังมีงานที่แสดงความสัมพันธ์ระหว่าง BDNF กับพฤติกรรมฆ่าตัวตายอีกด้วย[11]แต่ว่า ผลที่ได้จากงานศึกษา GxE แสดงว่า แบบจำลองโรคซึมเศร้าของทฤษฎีนี้ง่ายเกินไป[12]งานปี 2551 พบปฏิสัมพันธ์แบบ biological epistasis ระหว่างยีน BDNF และ SLC6A4 (ที่เข้ารหัสโปรตีน serotonin transporter)คือ อัลลีล Val66Met ของ BDNF ซึ่งพยากรณ์ว่ามีผลลดระดับการตอบสนองต่อเซโรโทนิน กลับพบว่ามีผลแบบป้องกันสำหรับบุคคลที่มีอัลลีล 5-HTTLPR ของ SLC6A4 แบบสั้น ที่ถ้าไม่มี Val66Met แล้ว เชื่อว่าทำให้บุคคลเสี่ยงต่อคราวซึมเศร้าหลังเหตุการณ์เครียด[13]ดังนั้น การรับส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ที่อำนวยโดยโปรตีน BDNF ที่เป็นการรับส่งสัญญาณซึ่งมีส่วนในการตอบสนองแบบเปลี่ยนสภาพทางประสาท (neuroplastic response) ต่อความเครียดและยาแก้ซึมเศร้า ยังได้รับอิทธิพลจากปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมอื่น ๆ[12]

งานใหญ่ที่สุดโดยปี 2556 ที่ศึกษาจีโนมทั้งหมดในเค้ส 9,000 ราย ก็ยังไม่สามารถกำหนดเหตุทางพันธุกรรมแบบมองจีโนมทั้งหมดของโรคซึมเศร้าได้[14]แต่งานปี 2558 ได้กำหนดรูปแปรสองแบบในระดับจีโนม ที่สัมพันธ์กับโรคซึมเศร้า[15]งานนี้ทำกับหญิงจีนชาวฮั่น ที่พบความแตกต่างของยีนในบริเวณ intron ใกล้ ๆ กับ SIRT1 และ LHPP