ช่วงตากสิน-เพชรเกษม

เริ่มจากถนนสมเด็จพระเจ้าตากสินที่แยกตากสิน ในพื้นที่แขวงบุคคโล เขตธนบุรี ไปทางทิศตะวันตกเฉียงใต้ในพื้นที่แขวงบุคคโล (โดยเป็นเส้นแบ่งเขตการปกครองระหว่างแขวงบุคคโลกับแขวงบางยี่เรือ จนกระทั่งข้ามคลองบางน้ำชนจึงเป็นเส้นแบ่งแขวงบุคคโลกับแขวงตลาดพลู) ตัดกับถนนรัชดาภิเษกที่สี่แยกรัชดา-ราชพฤกษ์ เข้าพื้นที่แขวงดาวคะนอง (และเป็นเส้นแบ่งแขวงดาวคะนองกับแขวงตลาดพลู) ข้ามคลองบางสะแกเข้าพื้นที่แขวงตลาดพลู มุ่งขึ้นไปทางทิศตะวันตก ตัดผ่านทางรถไฟสายแม่กลอง ตัดกับถนนวุฒากาศ ข้ามคลองด่าน (บางหลวงน้อย) เข้าสู่พื้นที่แขวงบางค้อ เขตจอมทอง ตัดกับถนนกัลปพฤกษ์ที่ทางแยกต่างระดับสวนเลียบ แล้วข้ามคลองตาม่วงเข้าพื้นที่แขวงปากคลองภาษีเจริญ เขตภาษีเจริญ จากนั้นวกขึ้นไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือ เลียบคลองสวนเลียบ ตัดผ่านถนนเทอดไท (พัฒนาการเดิม) และข้ามคลองภาษีเจริญไปตัดกับถนนเพชรเกษมที่ทางแยกต่างระดับเพชรเกษม

ช่วงเพชรเกษม-รัตนาธิเบศร์

เขตกรุงเทพมหานคร

เริ่มจากถนนเพชรเกษมในพื้นที่แขวงปากคลองภาษีเจริญ เขตภาษีเจริญ ไปทางทิศเดิม ข้ามคลองบางจากเข้าพื้นที่แขวงคูหาสวรรค์ จากนั้นเข้าพื้นที่แขวงบางจากและแขวงบางแวก โค้งขึ้นไปทางทิศเหนือ ตัดผ่านถนนบางแวก (จรัญสนิทวงศ์ 13) ที่ทางแยกต่างระดับบางแวก ข้ามคลองบางเชือกหนังเข้าพื้นที่แขวงบางเชือกหนัง เขตตลิ่งชัน ข้ามคลองบางน้อยเข้าพื้นที่แขวงบางพรม ตัดผ่านถนนปากน้ำกระโจมทอง ตรงไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือ ตัดผ่านโครงการถนนพรานนก-พุทธมณฑล สาย 4 และตัดผ่านถนนบางพรม (วัดแก้ว-พุทธมณฑล สาย 1) ข้ามคลองบางพรมเข้าพื้นที่แขวงบางระมาด ตัดผ่านถนนอินทราวาส (วัดประดู่) ข้ามคลองบ้านไทรเข้าพื้นที่แขวงฉิมพลี ก่อนตัดกับถนนบรมราชชนนีที่ทางแยกต่างระดับบรมราชชนนี โค้งไปทางทิศตะวันออกเฉียงเหนือ ตัดผ่านถนนฉิมพลี ตัดผ่านทางรถไฟสายใต้เข้าพื้นที่แขวงตลิ่งชัน ตรงขึ้นไปทางทิศเหนือและตัดกับถนนสวนผักที่ทางแยกต่างระดับคลองมหาสวัสดิ์-ถนนสวนผัก ก่อนข้ามคลองมหาสวัสดิ์เข้าเขตจังหวัดนนทบุรี

เขตจังหวัดนนทบุรี

เริ่มจากสะพานข้ามคลองมหาสวัสดิ์ในพื้นที่ตำบลมหาสวัสดิ์ อำเภอบางกรวย ตรงไปทางทิศเหนือ ตัดผ่านถนนบางกรวย-จงถนอม ข้ามคลองบางขวาง (บางโคเผือก) เข้าพื้นที่ตำบลบางขนุน จากนั้นเข้าพื้นที่ตำบลบางขุนกอง ก่อนตัดกับถนนนครอินทร์ที่วงเวียนบางขุนกอง (ราชพฤกษ์) ข้ามคลองบางกอกน้อยเข้าพื้นที่ตำบลบางกร่าง อำเภอเมืองนนทบุรี แนวเส้นทางเบี่ยงไปทางทิศตะวันออกเฉียงเหนือเล็กน้อยก่อนตัดกับถนนบางกรวย-ไทรน้อยและตัดผ่านทางหลวงชนบท นบ.5038 ข้ามคลองอ้อมเข้าพื้นที่ตำบลบางรักน้อย เบี่ยงไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือ ตัดกับถนนรัตนาธิเบศร์

ช่วงรัตนาธิเบศร์-ทางแยกต่างระดับขุนมหาดไทย

เริ่มจากถนนรัตนาธิเบศร์ในพื้นที่ตำบลบางรักน้อย มุ่งขึ้นไปทางทิศเดิม ข้ามคลองวัดแดงเข้าพื้นที่ตำบลท่าอิฐ อำเภอปากเกร็ด ข้ามคลองบางบัวทองเข้าพื้นที่ตำบลอ้อมเกร็ด เบี่ยงไปทางทิศตะวันออกเฉียงเหนืออีกครั้ง ข้ามคลองบางพลับเข้าพื้นที่ตำบลบางพลับ ตัดกับถนนชัยพฤกษ์ที่แยกต่างระดับสาลีโขฯ (บางพลับ) และไปในทิศเดิมจนกระทั่งข้ามคลองข่อยเข้าพื้นที่ตำบลคลองข่อย จึงโค้งไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือ ก่อนไปบรรจบกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 345 ที่แยกต่างระดับขุนมหาดไทย (คลองข่อย) ระยะทางรวม 9.55 กิโลเมตร

ช่วงทางแยกต่างระดับขุนมหาดไทย-ทางแยกต่างระดับปทุมธานี

เริ่มจากปลายถนนราชพฤกษ์ที่ทางแยกต่างระดับขุนมหาดไทยขึ้นไปบรรจบกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 346 ที่ทางแยกต่างระดับปทุมธานี (แยก อบจ. ปทุมธานีเดิม) รวมทั้งสร้างถนนรวมและกระจายการจราจรจากถนนสายนี้ไปยังถนนกาญจนาภิเษก แนวเส้นทางเหล่านี้ส่วนใหญ่อยู่ในเขตจังหวัดปทุมธานีและบางส่วนอยู่ในเขตจังหวัดนนทบุรี ทำให้สามารถเดินทางจากอำเภอเมืองปทุมธานีไปยังสาทรโดยที่ไม่ติดสัญญาณไฟจราจรเลยได้ สถานะก่อสร้างแล้วเสร็จและเปิดให้สัญจรเป็นทางสาธารณะเรียบร้อยแล้ว โดยสายหลักมีระยะทางประมาณ 10.4 กิโลเมตร