ถนนสาทรเป็นถนนที่ตัดขึ้นในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว โดยในปี พ.ศ. 2431 คหบดีชาวจีนที่ชื่อ "เจ้าสัวยม" ได้อุทิศที่ดินระหว่างถนนสีลมและถนนบ้านหวายเพื่อขุดคลอง โดยจ้างกรรมการชาวจีนเพื่อทำการขุด โดยขุดจากแม่น้ำเจ้าพระยาฝั่งตะวันออกไปบรรจบกับคลองถนนตรงหรือคลองวัวลำพอง (ปัจจุบันถูกถมเป็นถนนพระรามที่ 4) เรียกคลองที่ขุดขึ้นใหม่นี้ว่า "คลองเจ้าสัวยม" (คลองสาทรในปัจจุบัน) และได้นำดินที่ขุดคลองมาทำเป็นถนนอีกด้วย ต่อมาเจ้าสัวยมได้รับบรรดาศักดิ์และราชทินนามเป็น "หลวงสาทรราชายุตก์" จึงทรงโปรดเกล้าฯ พระราชทานชื่อถนนนี้ว่า "ถนนสาทรราชายุตก์" รวมถึงคลอง คือ "คลองสาทรราชายุตก์" แต่ผู้คนนิยมเรียกกันสั้น ๆ ว่า "สาทร"

ในอดีตถนนสาทรมีต้นมะฮอกกานี ปลูกอยู่ริมคลองสาทรทั้ง 2 ด้าน เดิมเป็นถนนเพียง 1 ช่องจราจรทั้งไปและกลับ ต่อมาขยายเป็นถนนลาดยาง 2 ช่องจราจรทั้งไปและกลับ และขยายเป็นถนนคอนกรีตเสริมเหล็ก 3 ช่องจราจรทั้งไปและกลับ โดยถนนช่องจราจรที่ 3 ได้กินพื้นที่ของคลองสาทรบางส่วนไปด้วย ทำให้คลองสาทรในปัจจุบันเล็กกว่าเดิมเกือบเท่าตัว ซึ่งการขยายถนนครั้งหลังสุดเกิดขึ้นเมื่อมีการก่อสร้างสะพานสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชในช่วงปี พ.ศ. 2522 - 2525 ถนนสาทรเคยเป็นย่านเก่าแก่ของพ่อค้าชาวจีนและชาวยุโรป จึงปรากฏบ้านทรงตะวันตกหลายหลังริมถนน

ในอดีตเคยใช้ตัวสะกดชื่อถนนว่า "สาธร" ก่อนที่จะเปลี่ยนมาเป็น "สาทร" ตามคำสะกดที่ถูกต้องเช่นในปัจจุบัน

ปัจจุบัน ถนนสาทรถือว่าเป็นถนนสายเศรษฐกิจที่สำคัญอีกสายหนึ่งของกรุงเทพมหานคร ด้วยแวดล้อมไปด้วยบริษัทห้างร้านและอาคารของกลุ่มธุรกิจขนาดใหญ่หลายแห่ง รวมถึงคอนโดมิเนียมและอาคารชุด เช่นเดียวกับถนนสีลมที่อยู่ใกล้เคียง โดยมีรถไฟฟ้าบีทีเอส สายสีลม ยกระดับเหนือคลองสาทร โดยสถานีรถไฟฟ้าบนถนนสาทรอยู่ 2 สถานี คือสถานีสุรศักดิ์ และสถานีสะพานตากสิน