ถนนสุขุมวิทในกรุงเทพมหานคร มีประวัติเริ่มต้นมาตั้งแต่ปี พ.ศ. 2462[1] เมื่อนางสาว อี. เอส. โคล หรือ "แหม่มโคล" ครูใหญ่โรงเรียนกุลสตรีวังหลัง ได้ย้ายโรงเรียนจากข้างโรงพยาบาลศิริราชมาอยู่ริมคลองแสนแสบซึ่งตอนนั้นยังไม่มีชุมชน การคมนาคมก็มีเพียงแต่คลองแสนแสบ จึงขอพระราชทานพระมหากรุณาธิคุณพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว โปรดเกล้าฯให้ตัดถนนเพลินจิตต่อจากถนนปทุมวัน (ถนนพระรามที่ 1) จนถึงจุดบรรจบบนถนนวิทยุที่แยกไปสถานีวิทยุโทรเลข (แยกเพลินจิต) ซึ่งถนนดังกล่าวอยู่ในแนวถนนที่เจ้าพระยายมราช (ปั้น สุขุม) ดำริจะตัดไปสมุทรปราการอยู่แล้ว แต่กรมสุขาภิบาลยังไม่มีเงินสร้าง ในปี พ.ศ. 2466 โรงเรียนกุลสตรีวังหลังเปลี่ยนชื่อเป็น โรงเรียนวัฒนาวิทยาลัย นาย เอ.อี.นานา ได้เรี่ยไรเจ้าของที่ดินในย่าน แล้วนำเงินมาให้กรมสุขาภิบาลขุดคลองเอาดินพูนขึ้นเป็นถนน จากจุดตัดของถนนเพลินจิตกับถนนวิทยุ ไปจนถึงซอยเข้าโรงเรียนวัฒนาวิทยาลัย (ซอยสุขุมวิท 19) เป็นระยะทาง 3,072 เมตร

ต่อมาในปี พ.ศ. 2470 สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้ายุคลทิฆัมพร กรมหลวงลพบุรีราเมศวร์ เสนาบดีกระทรวงมหาดไทย ได้ขอพระบรมราชานุญาตจากพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว เพื่อตัดถนนต่อจากปากซอยสุขุมวิท 19 ไปจนถึงจังหวัดสมุทรปราการ ได้ชื่อว่า "ถนนกรุงเทพฯ-สมุทรปราการ" เปิดใช้งานเมื่อวันที่ 8 กันยายน พ.ศ. 2479 ต่อมาพระพิศาลสุขุมวิท (ประสพ สุขุม) ตำแหน่งอธิบดีกรมทางในขณะนั้น และเป็นบุตรของเจ้าพระยายมราชและท่านผู้หญิงตลับ ได้จัดทำ "โครงการก่อสร้างทางหลวงแผ่นดินแห่งราชอาณาจักรไทย" เป็นแม่บทในการสร้างทางหลวงเป็นเครือข่ายครอบคลุมทั่วประเทศ ถนนกรุงเทพฯ-สมุทรปราการ ถูกกำหนดให้เป็นทางสายหลักของภาคตะวันออก จึงสร้างต่อจากสมุทรปราการ ผ่านชลบุรี ระยอง ไปจนถึงตัวเมืองตราด เรียกชื่อว่า "ถนนกรุงเทพฯ-ตราด" ทำให้คณะรัฐบาลสมัยจอมพล ป.พิบูลสงคราม ได้มีมติให้ตั้งชื่อทางหลวงสายกรุงเทพฯ-ตราดว่า ถนนสุขุมวิท เพื่อเป็นเกียรติแก่พระพิศาลสุขุมวิท เมื่อวันที่ 10 ธันวาคม พ.ศ. 2493

ต่อมาได้มีการกำหนดให้รวมทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 318 ตลอดทั้งสาย (ช่วงตัวเมืองตราดถึงด่านพรมแดนบ้านหาดเล็ก อำเภอคลองใหญ่) ให้เป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 3 ทำให้ถนนสุขุมวิทมีระยะทางเพิ่มขึ้นอีก 89 กิโลเมตร