ทางหลวงเอเชียสาย 121 (อังกฤษ: Asian Highway 121) คือถนนเครือข่ายทางหลวงสายเอเชียประเภทสายรอง เริ่มต้นจากพรมแดนประเทศลาว ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงเอเชียสาย 16 (AH 16) ที่สะพานมิตรภาพ 2 (มุกดาหาร-สะหวันนะเขต) ใน อำเภอเมืองมุกดาหาร จังหวัดมุกดาหาร ลงมาทางทิศใต้ตามเส้นทางทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 212 (ถนนชยางกูร) เลี้ยวขวาไปตาม ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2116 ผ่านอำเภอเลิงนกทา เลี้ยวซ้ายไปตาม ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2169 ผ่านเข้าอำเภอเมืองยโสธร จังหวัดยโสธร จากนั้นจึงเข้าสู่ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 202 เข้าเขต จังหวัดร้อยเอ็ด ผ่าน อำเภอสุวรรณภูมิ อำเภอเกษตรวิสัย เลี้ยวซ้ายไปตาม ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 219 ใน อำเภอพยัคฆภูมิพิสัย เข้าเขต อำเภอเมืองบุรีรัมย์ จังหวัดบุรีรัมย์ แล้วใช้เส้นทาง ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 218 เข้าเขต อำเภอนางรอง แล้วเลี้ยวขวาใช้ถนน ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 24 แล้วเลี้ยวซ้ายไปตาม ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 348 ในเขตเทศบาลเมืองนางรอง ผ่าน อำเภอปะคำ อำเภอโนนดินแดง ลงเขาช่องตะโก เข้าสู่เขตอำเภอตาพระยา จังหวัดสระแก้ว เลี้ยวขวาใช้เส้นทางทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 3486 ที่แยกบ้านใหม่ เลี้ยวขวาใช้เส้นทางทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 3395 ที่แยกโคคลาน แล้วเลี้ยวขวาใช้เส้นทางทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 3462 ที่สี่แยกช่องกุ่ม ตำบลช่องกุ่ม อำเภอวัฒนานคร ไปบรรจบทางหลวงเอเชียสาย 1 (AH 1) หรือ ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 33 ที่ตัวเมืองจังหวัดสระแก้ว รวมระยะทาง 458.5 กิโลเมตร