ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 221 สายศรีสะเกษ–เชิงบันไดเขาพระวิหาร เป็นเส้นทางคมนาคมที่สำคัญแห่งหนึ่งของจังหวัดศรีสะเกษ เชื่อมต่อระหว่างเมืองศรีสะเกษ กับเชิงบันไดเขาพระวิหารใกล้พรมแดนกัมพูชา ในอำเภอกันทรลักษ์ รวมระยะทางทั้งหมด 97.99 กิโลเมตรเส้นทางเริ่มต้นทางทิศเหนือที่ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 294 บริเวณเทศบาลเมืองศรีสะเกษ อำเภอเมืองศรีสะเกษ มุ่งไปยังทิศใต้ผ่านอำเภอพยุห์ ผ่านเส้นแบ่งเขตการปกครองอำเภอน้ำเกลี้ยง ผ่านอำเภอศรีรัตนะ แล้วเข้าสู่อำเภอกันทรลักษ์ ตัดกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 24 และสิ้นสุดที่เชิงบันไดเขาพระวิหาร ที่ตำบลเสาธงชัย อำเภอกันทรลักษ์