ปฏิกิริยาลูกโซ่นิวเคลียร์ (อังกฤษ: nuclear chain reaction) เกิดขึ้นเมื่อปฏิกิริยานิวเคลียร์หนึ่งทำให้เกิดปฏิกิริยานิวเคลียร์อื่นต่อไปอีก นำไปสู่การเพิ่มจำนวนตนเองของปฏิกิริยาเหล่านี้อย่างต่อเนื่อง ปฏิกิริยานิวเคลียร์หนึ่ง ๆ อาจเป็นฟิชชันของไอโซโทปหนัก (เช่น ยูเรเนียม 235) หรือฟิวชั่นของไอโซโทปเบา (เช่น ดิวทีเรียมหรือทริเทียม) ปฏิกิริยาลูกโซ่นิวเคลียร์จะปลดปล่อยพลังงานออกมามากกว่าปฏิกิริยาเคมีหลายล้านเท่า