นักวิทยาศาสตร์ตั้งสมมุติฐานว่ามนุษย์มาถึงทวีปอเมริกาครั้งแรกเมื่อ 40,000 ถึง 14,000 ปีก่อนในยุคน้ำแข็ง เพราะระดับน้ำทะเลลดลงทำให้ช่องแคบแบริ่งตื้นเขิน ทำให้ชาวเอเชียอพยพเข้ามากลายเป็นชาวอินเดียนพื้นเมืองต่างๆทั้งทวีปอเมริกาในปัจจุบัน

ผิดกับอเมริกากลาง ในอเมริกาเหนือชาวพื้นเมืองไม่ได้สร้างอารยธรรมที่ยิ่งใหญ่ดังเช่นอัซเทคหรืออินคา แต่เป็นชนเผ่าเร่ร่อนล่าสัตว์ (Hunter-gatherers) หรือบางพวกก็ตั้งถิ่นฐานทำเกษตรกรรม อารยธรรมเกษตรกรรมในอเมริกาเหนือที่พัฒนามากที่สุดคือวัฒนธรรมมิสซิสซิปปี (Mississipian Culture) ในประมาณ ค.ศ. 1000 ถึง ค.ศ. 1400 มักจะสร้างมูลดินขึ้นมาเพื่ออยู่อาศัยและพิธีกรรมศาสนา จึงเรียกว่า พวกสร้างมูลดิน (Mound-builders) ชุมชนที่ใหญ่ที่สุดของวัฒนธรรมมิสซิสซิปปี คือคาโฮเกีย (Cahokia) ในรัฐอิลลินอยส์