พระเจ้าวรวงศาธรรมิกราช มีพระนามเดิมว่าเจ้าวรวงศา พระบิดาเป็นสามัญชนซึ่งต่อมาเป็นที่รู้จักในชื่อพระวรปิตา พระมารดาเป็นพระขนิษฐาต่างมารดาของพระเจ้าไชยเชษฐาธิราช พระองค์ได้ครองราชย์หลังจากพระหน่อแก้วกุมารสวรรคตในพ.ศ. 2139 โดยมีพระวรปิตาเป็นผู้สำเร็จราชการ ต่อมาทรงมีปัญหาขัดแย้งกับพระวรปิตา เนื่องจากพระวรปิตาต้องการกำจัดพระองค์เพื่อขึ้นเป็นกษัตริย์เสียเอง แต่พระองค์มีพระยาแสนหลวงที่เป็นพระญาติฝ่ายมารดาช่วยคุ้มครอง พระองค์จึงได้ขึ้นครองราชย์ในที่สุด ต่อมา เมื่อพระองค์และพระยาแสนหลวงไปกวาดต้อนครัวลาวที่เชียงใหม่ พระวรปิตาก็ก่อกบฏปิดเมืองไม่ให้พระองค์เสด็จเข้า จนเกิดรบพุ่งกันใน พ.ศ. 2142 แต่คณะสงฆ์เข้าไกลเกลี่ยให้คืนดีกัน พระวรปิตาไปครองเมืองมรุกขนคร ส่วนพระเจ้าวรวงศาธรรมิกราชขึ้นครองราชย์ดังเดิม ต่อมา ใน พ.ศ. 2145 กษัตริย์อังวะได้ยกทัพมารบกับไทใหญ่ พระเจ้าวรวงศายกทัพขึ้นไประวังเหตุที่หลวงพระบาง พระวรปิตาก่อกบฏยกทัพมายึดเวียงจันทน์ไว้ได้ พระยาแสนหลวงได้ยกทัพลงมาปราบปรามได้ พระวรปิตายอมออกบวชตลอดชีวิต พระยาแสนหลวงได้เป็นพระยานครหลวงพิชิตไปครองเมืองมรุกขนครแทน ต่อมา ใน พ.ศ. 2147 เกิดเหตุวุ่นวายในเชียงขวางเนื่องจากเจ้าคำลุน เจ้าเมืองสิ้นชีวิต ลูกหลานแย่งราชสมบัติกัน พระเจ้าวรวงศายกทัพไปไกล่เกลี่ยให้เจ้าสองแคว โอรสเจ้าคำลุนขึ้นเป็นกษัตริย์ ต่อมา ชาวเชียงขวางร้องเรียนว่าเจ้าสองแควปกครองไม่อยู่ในสัตย์ธรรม พระองค์สืบทราบว่าจริงจึงปลดเจ้าสองแควออก ตั้งเจ้าธานีเป็นเจ้าเมืองเชียงขวางแทนใน พ.ศ. 2149ใน พ.ศ. 2155 มีเชื้อพระวงศ์จากกรุงศรีอยุธยาขึ้นมากราบทูลว่ากรุงศรีอยุธยาถูกต่างชาติยึดครอง พระองค์จึงยกทัพลงไปถึงเมืองลพบุรี พบว่าไม่เป็นความจริง เพียงแต่เกิดเหตุวุ่นวายในกรงศรีอยุธยา เจ้าฟ้าสุทัศน์ถูกจับในข้อหากบฏและปลงพระชนม์แล้ว พระองค์จึงยกทัพกลับไปใน พ.ศ. 2165 พระเจ้าวรวงศาเสด็จไปหลวงพระบางมอบหมายให้พระอุปยุวราชรักษาเมือง พระยาเมืองจัน นามเดิมว่าเวียง ได้ถือโอกาสนี้ก่อกบฏ ยึดเมืองเวียงจันทน์และยกพระอุปยุวราชขึ้นเป็นกษัตริย์ พระเจ้าวรวงศาได้ให้เจ้าหม่อมไชยและพระยาอนุชิตยกทัพลงมายึดเมืองเวียงจันทน์คืนได้ พระยาเมืองจัน (เวียง) ไปตั้งมั่นที่เวียงคุก ฝั่งเดียวกับหนองคาย เมื่อพระเจ้าวรวงศาเสด็จกลับมาแล้ว บ้านเมืองยังคงวุ่นวายอยู่ พระยาเมืองจัน (เวียง) ได้ยกทัพเข้ามาตีเวียงจันทน์แตก พระเจ้าวรวงศาแตกพ่ายหนีไปทางเมืองเชียงแดง พระยาเมืองจันยกทัพตามไปทัน สังหารพระเจ้าวรวงศาและครอบครัวที่ตามไปด้วยจนหมดสิ้นแล้วยกพระอุปยุวราชขึ้นครองราชย์ต่อไป