รวม: 50,000–60,000 นาย[6] (แหล่งข้อมูลสมัยใหม่)
250,000–600,000 นาย (แหล่งข้อมูลโบราณ)ยุทธการที่อิสซัส เกิดขึ้นเมื่อวันที่ 5 พฤศจิกายน 333 ปีก่อนคริสตกาล เป็นการสู้รบระหว่างสันนิบาตคอรินธ์ นำโดยพระเจ้าอเล็กซานเดอร์มหาราชกับจักรวรรดิอะคีเมนิดของพระเจ้าดาไรอัสที่ 3 ยุทธการครั้งนี้เป็นส่วนหนึ่งของสงครามพระเจ้าอเล็กซานเดอร์มหาราช สนามรบอยู่ใกล้กับเมืองอิสเคนเดอรุน ประเทศตุรกีในปัจจุบันกองทัพอเล็กซานเดอร์เดินทัพมาที่ทวีปเอเชียในปี 334 ก่อนคริสตกาลและเอาชนะเซแทร็ปเปอร์เซียในยุทธการที่แม่น้ำกราไนคัส ทำให้พระองค์ครอบครองครึ่งหนึ่งของอานาโตเลีย[9] พระเจ้าดาไรอัสที่ 3 จึงเรียกระดมพลในบาบิโลนเพื่อยึดอ่าวอิสซัส ซึ่งการยึดอ่าวนี้จะทำให้พระองค์ใช้ประโยชน์จากกองเรือได้ ดาไรอัสเดินทัพตลบหลังทัพมาซิดอนก่อนจะยึดเมืองอิสซัสที่อเล็กซานเดอร์เคยยึดครอง อเล็กซานเดอร์จึงเดินทัพย้อนกลับเพื่อไปพบกับทัพเปอร์เซียที่แม่น้ำพินารัส[10] การสู้รบเริ่มขึ้นเมื่อทหารม้าเปอร์เซียข้ามแม่น้ำมาปะทะกับทหารม้าเทสซาลีของมาซิดอน อเล็กซานเดอร์ส่งทหารราบที่อยู่ตรงกลางข้ามแม่น้ำด้วยรูปขบวนแฟแลงซ์เข้าโจมตีทหารรับจ้างกรีกและกองทัพอมตะ (Immortals) ก่อนจะใช้ทหารม้าคอมพาเนียนผลักดันทัพเปอร์เซียฝั่งซ้ายจนถอยร่นแล้วตีโอบเข้าตรงกลางและด้านหลังที่ดาไรอัสประทับอยู่[11] การสู้รบจบลงเมื่อดาไรอัสตัดสินใจหลบหนีหลังพบว่าทัพของพระองค์ถูกบดขยี้ทั้งจากขบวนทัพแฟแลงซ์ด้านหน้าและทหารม้ามาซิดอนด้านหลัง[12]หลังการสู้รบ อเล็กซานเดอร์จับตัวพระราชวงศ์ของดาไรอัสไว้ได้ก่อนจะอภิเษกสมรสกับเจ้าหญิงบาร์ซิน พระธิดาของดาไรอัส ชัยชนะของอเล็กซานเดอร์ในครั้งนี้ทำให้พระองค์ได้ครอบครองตอนใต้ของอานาโตเลีย ด้านดาไรอัสที่หลบหนีพยายามขอเจรจากับอเล็กซานเดอร์แต่ถูกปฏิเสธ อเล็กซานเดอร์และดาไรอัสสู้รบกันอีกครั้งในยุทธการที่กอกามีลาในอีกสองปีต่อมา