พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวมีพระราชดำริจะพระราชทานที่ดินบริเวณถนนปทุมวันหรือถนนพระรามที่ 1 ให้เป็นสถานที่สร้างวังพระราชทานแก่สมเด็จพระเจ้าลูกยาเธอ เจ้าฟ้ามหิดลอดุยเดช กรมขุนสงขลานครินทร์ พระราชโอรสซึ่งประสูติแต่สมเด็จพระศรีสวรินทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า แต่เนื่องจากในขณะนั้นพระองค์ได้เสด็จไปศึกษาต่อที่สหรัฐอเมริกา จึงยังไม่มีการสร้างพระตำหนักขึ้นตราบกระทั่งพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จสวรรคต หลังจากนั้น พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวจึงได้พระราชทานสิทธิ์ในที่ดินให้เป็นของสมเด็จพระเจ้าน้องยาเธอ เจ้าฟ้ามหิดลอดุยเดช กรมขุนสงขลานครินทร์ในเวลาต่อมา[1]

หลังจากการเสด็จสวรรคตของพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวนั้น สมเด็จพระศรีสวรินทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าได้เสด็จออกมาประทับภายนอกพระบรมมหาราชวัง พระองค์โปรดฯ ที่ดินบริเวณนี้มาก ถึงแม้ว่าในขณะนั้นบริเวณปทุมวันถือว่าเป็นที่ดินที่อยู่ห่างไกลจากความเจริญ รวมทั้งการคมนาคมก็ลำบากมาก พระองค์ทรงเตรียมการปลูกพระตำหนักเพื่อจะเสด็จมาประทับอยู่เป็นการถาวร โดยพระองค์ทรงคิดผังพระตำหนักเอง เนื่องจากทรงมีความรู้เรื่องทิศทางลมและฤดูกาลเป็นอย่างดี[2] ในระหว่างการก่อสร้างพระตำหนักนั้น พระองค์ได้เสด็จมาประทับ ณ พลับพลาไม้ริมคลองแสนแสบ ซึ่งเป็นที่ประทับชั่วคราวบ่อย ๆ เมื่อพระตำหนักสร้างเสร็จแล้ว สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าได้เสด็จเข้าประทับ ณ วังสระปทุมเป็นการถาวรตราบจนเสด็จสวรรคตเมื่อปี พ.ศ. 2498

บริเวณโดยรอบวังในสมัยนั้นเดิมเป็นที่สวน สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าโปรดให้ปลูกพืชผักหลายชนิด เช่น กล้วย มะม่วง ขนุน เป็นต้น โดยทรงนำผลผลิตต่าง ๆ ที่ได้นั้นสำหรับตั้งโต๊ะเสวย รวมทั้งพระราชทานผลผลิตทางการเกษตรเหล่านั้นไปยังวังเจ้านายต่าง ๆ ส่วนที่เหลือ เช่น ใบตอง เชือกกล้วย กล้วยสุก ได้นำออกจำหน่ายได้รายได้ปีหนึ่ง ๆ เป็นเงินหลายร้อยบาท โดยส่วนหนึ่งพระองค์ทรงใช้สำหรับเลี้ยงดูข้าราชบริพารและทะนุบำรุงวังสระปทุม

หลังจากที่สมเด็จพระเจ้าน้องยาเธอ เจ้าฟ้ามหิดลอดุยเดช กรมขุนสงขลานครินทร์ทรงสำเร็จการศึกษากลับมายังประเทศไทยแล้ว สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า โปรดให้สร้างพระตำหนักขึ้นอีกหลังเพื่อใช้เป็นที่ประทับของพระราชโอรส โดยสมเด็จฯ เจ้าฟ้ากรมขุนสงขลานครินทร์ได้ประทับอยู่พระตำหนักนี้จนสิ้นพระชนม์เมื่อปี พ.ศ. 2472 อย่างไรก็ตาม วังสระปทุมยังคงใช้เป็นที่ประทับของสมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนีเรื่อยมาจนกระทั่งพระองค์เสด็จสวรรคตเมื่อปี พ.ศ. 2538 หลังจากนั้น พระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศร มหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตรทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานวังสระปทุมให้เป็นที่ประทับของสมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารีจนถึงปัจจุบัน[3]