ในปี พ.ศ. 2482 รัฐบาลได้อนุมัติจัดตั้งโรงเรียนเสนารักษ์กองทัพบกขึ้น โดยเป็นหลักสูตรแพทย์ประกาศนียบัตร ระยะเวลาศึกษา 4 ปี 6 เดือน ดำเนินการผลิตแพทย์เพื่อรับใช้กองทัพจนถึงปี พ.ศ. 2490 รวมทั้งสิ้น 4 รุ่น แล้วหยุดไปเนื่องจากขาดแคลนบุคลากรอาจารย์แพทย์และอุปกรณ์การเรียนการสอน อย่างไรก็ตามกระทรวงกลาโหมมีความตระหนักถึงภารกิจที่สำคัญของแพทย์ทหาร จึงได้หาแนวทางปฏิบัติต่างๆ อาทิ การรับแพทย์ภายในประเทศเข้ารับราชการ ตลอดจนให้ทุนการศึกษาแก่นักเรียนเตรียมทหารเข้าศึกษาวิชาแพทย์ในมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ ระหว่างปีการศึกษา 2511 ถึงปีการศึกษา 2516 แล้วก็ต้องยุติไป

วันที่ 20 พฤศจิกายน พ.ศ. 2511 โดยกรมแพทย์ทหารบกได้เสนอเรื่องขอจัดตั้ง "โรงเรียนแพทย์ทหาร" เนื่องจากเกิดความขาดแคลนแพทย์ทหารอย่างมากในกองทัพ ทำให้มีการรื้อฟื้นแนวคิดในการจัดตั้งโรงเรียนแพทย์ทหารขึ้นมาอีกครั้ง และได้รับอนุมัติหลักการเมื่อวันที่ 6 พฤษภาคม พ.ศ. 2513 แต่ต้องชะลอโครงการไว้ก่อน

โครงการจัดตั้งโรงเรียนแพทย์ทหารได้เริ่มขึ้นมาใหม่อีกครั้ง ภายหลังจากพระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศร มหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร ได้พระราชทานกระแสพระบรมราโชวาท ในคราวเสด็จพระราชดำเนินไปทรงดนตรี ณ หอประชุมราชแพทยาลัย คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล เมื่อวันที่ 29 กันยายน พ.ศ. 2516 มีใจความสำคัญว่า

อันเป็นผลสำคัญยิ่งให้สภาการศึกษาวิชาทหารได้ให้ความเห็นชอบ ในการจัดตั้งวิทยาลัยแพทย์ทหารเมื่อวันที่ 3 ตุลาคม พ.ศ. 2516 [4]

ต่อมาเมื่อเดือน มีนาคม พ.ศ. 2517 กรมแพทย์ทหารบกได้รับพระบรมราชานุญาตให้อัญเชิญพระนามของพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวมาเป็นชื่อของสถาบัน จึงขออนุมัติเปลี่ยนชื่อจาก "วิทยาลัยแพทย์ทหาร" เป็น "วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้า" จนถึงปัจจุบัน

วันที่ 29 กรกฎาคม พ.ศ. 2517 ในการประชุมร่วมระหว่างกองบัญชาการทหารสูงสุดและผู้แทนสามเหล่าทัพ ได้อนุมัติให้วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้า เป็นหน่วยงานในความรับผิดชอบของกองทัพบก โดยให้กรมแพทย์ทหารบก มีหน้าที่รับผิดชอบโครงการผลิตนักเรียนแพทย์ทหารปีละ 32 นาย ในโครงการจัดตั้ง 10 รุ่น (รุ่นที่ 1 จบปีการศึกษา 2524 ถึงรุ่นที่ 10 จบปีการศึกษา 2534)

เมื่อวันที่ 7 มิถุนายน พ.ศ. 2518 วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้าได้รับอนุมัติเข้าสมทบกับ มหาวิทยาลัยมหิดล[5] เพื่อประสาทปริญญา แพทยศาสตรบัณฑิต ทำให้การก่อตั้งวิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้ามีความสมบูรณ์ กระทรวงกลาโหมจึงมีคำสั่งลงวันที่ 16 มิถุนายน พ.ศ. 2518 ให้วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้า เป็นหน่วยขึ้นตรงกรมแพทย์ทหารบก และอนุมัติให้เปิดดำเนินการได้ จึงถือเอาวันที่ 16 มิถุนายน พ.ศ. 2518 เป็นวันสถาปนาวิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้า

วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้าใช้หลักสูตรของทบวงมหาวิทยาลัย ซึ่งใช้เวลาในการศึกษา 7 ปี (เตรียมแพทย์ 2 ปี ปรีคลินิก 2 ปี คลินิก 2 ปี และแพทย์ฝึกหัด 1 ปี) ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2518 ถึงปี พ.ศ. 2523 จนมีการเปลี่ยนหลักสูตรการศึกษาแพทยศาสตรบัณฑิตเป็น 6 ปี (เตรียมแพทย์ 1 ปี ปรีคลินิก 2 ปี คลินิก 3 ปี) ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2524 ถึงปัจจุบัน

เมื่อวันที่ 28 สิงหาคม พ.ศ. 2530 ผู้บัญชาการทหารบกอนุมัติให้ผลิตนักเรียนแพทย์ทหารเพิ่มจาก 32 เป็น 65 นายต่อปี ประกอบกับในขณะนั้นรัฐบาลมีโครงการผลิตแพทย์เพิ่มให้พอกับความต้องการของประเทศ ซึ่งสอดคล้องกับนโยบายของวิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้า ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2536 ถึงปี พ.ศ. 2544 จากนั้นชะลอโครงการประมาณ 2 ปีเนื่องจากสภาวะตกต่ำทางเศรษฐกิจ แต่ภายหลังในปี พ.ศ. 2547 จึงกลับมารับนักเรียนแพทย์ทหารเป็น 65 นายต่อ

ในปี พ.ศ. 2548 ความขาดแคลนแพทย์และศักยภาพของวิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้า ทำให้กระทรวงสาธารณสุขให้งบประมาณสนับสนุน รับนักเรียนแพทย์ทหารได้เป็น 100 นายต่อปี แต่เนื่องจากข้อจำกัดทางด้านกำลังพลของกองทัพ ไม่สามารถบรรจุแพทย์ทหารเข้ารับราชการได้ทุกนาย วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้าจึงได้ทำข้อตกลงกับสถาบันพระบรมราชชนก ให้รับบัณฑิตแพทย์เข้ารับราชการในกระทรวงสาธารณสุข ทำให้เกิดนโยบายการรับบุคคลเข้าศึกษา 100 คนแบ่งเป็น นักเรียนแพทย์ทหาร และนักศึกษาแพทย์ชาย-หญิง ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2549 จนถึงปัจจุบัน

เนื่องในโอกาสที่วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้าก่อตั้งครบ 20 ปี จึงได้ก่อสร้างอาคารเอนกประสงค์ขึ้น และได้รับพระมหากรุณาธิคุณจากสมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี พระราชทานนามว่า "พระมงกุฎเกล้าเวชวิทยา" นอกจากนี้ยังทรงรับเป็นองค์อุปถัมภ์ "มูลนิธิเพื่อวิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้า"[6][7] อีกด้วย

วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้ามีการพัฒนาทั้งทางด้านวิชาการและการพัฒนาโครงสร้างพื้นฐาน เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการเรียนการสอน อาทิเช่น สนับสนุนการวิจัยให้แก่นักเรียนแพทย์ทหาร ตลอดจนอาจารย์แพทย์ทั้งชั้นปรีคลินิก และให้ทุนการศึกษาแก่ผู้มีผลการเรียนดีไปศึกษาต่อยังต่างประเทศ การสนับสนุนการศึกษาต่อและดูงานต่างประเทศของอาจารย์และนักเรียนแพทย์ทหาร การก่อสร้างอาคารเอนกประสงค์ สระว่ายน้ำ อาคารหอพัก โรงประกอบเลี้ยงและซักรีด ทั้งยังหาอุปกรณ์คอมพิวเตอร์เพื่อให้เพียงพอต่อการเรียนการสอน และการเรียนรู้ของนักเรียนแพทย์ทหาร เป็นต้น

วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้าได้ผลิตบัณฑิตแพทย์ทหาร ซึ่งได้จัดสรรให้แก่เหล่าทัพต่างๆ ทั้งกองทัพบก กองทัพเรือ กองทัพอากาศ กองบัญชาการกองทัพไทย รวมทั้งกระทรวงสาธารณสุข กระจายไปตามพื้นที่ต่างๆ ทั่วประเทศ เพื่อช่วยเหลือกำลังพล ครอบครัว ตลอดจนประชาชนที่อยู่ห่างไกล หรือพื้นที่เสี่ยงภัย ซึ่งเป็นการบรรเทาการขาดแคลนแพทย์ในกองทัพ และในชนบทของประเทศได้เป็นอย่างดี