สุภาพสตรีหมายเลขหนึ่งสหรัฐ (อังกฤษ: First Lady of the United States) เป็นตำแหน่งอย่างไม่เป็นทางการของผู้ดูแลทำเนียบขาว โดยธรรมเนียมปฏิบัติแล้ว ตำแหน่งนี้จะเป็นของภรรยาของประธานาธิบดีสหรัฐคนปัจจุบัน อย่างไรก็ตามในบางครั้งมีสตรีอื่นที่ไม่ใช่ภรรยาของประธานาธิบดีดำรงตำแหน่งนี้ ในกรณีที่ประธานาธิบดีนั้นยังไม่ได้แต่งงานหรือเป็นหม้าย ซึ่งส่วนใหญ่ผู้ดำรงตำแหน่งจะเป็นญาติหรือเพื่อนผู้หญิงของประธานาธิบดีปัจจุบันยังไม่มีประธานาธิบดีที่เป็นสตรี ดังนั้นจึงไม่มีคำเรียกสามีของประธานาธิบดีซึ่งจะเป็นผู้ดูแลทำเนียบขาว แต่ปัจจุบันมีสตรีที่ดำรงตำแหน่งผู้ว่าการรัฐแล้วหลายคน สามีของสตรีเหล่านี้จะถูกเรียกว่า สุภาพบุรุษหมายเลขหนึ่ง (First Gentlemen)สุภาพสตรีหมายเลขหนึ่งคนปัจจุบันคือเมลาเนีย ทรัมป์และมีอดีตสุภาพสตรีหมายเลขหนึ่งที่ยังมีชีวิตอยู่ 4 คน ได้แก่ โรซาลีนน์ คาร์เตอร์,ฮิลลารี คลินตัน,ลอรา บุช และ มิเชล โอบามา