ในรัชสมัยของพระเจ้าโพธิสารราช (พ.ศ. 2063 - พ.ศ. 2090) พระโพธิสารราชเจ้าขึ้นครองราชย์และรวบรวมแผ่นดินให้เกิดความเป็นปึกแผ่นประกาศยกเลิกไม่ให้ประชาชนนับถือผีสางให้มายึดมั่นในพระพุทธศาสนา ทรงสร้างวัดวาอารามต่างๆ มากมาย ให้การช่วยเหลือเวียดนามและเจริญสัมพันธไมตรีกับล้านนา (เชียงใหม่) ต่อมาเมื่อถึงปี พ.ศ. 2091 พระราชโอรสองค์ใหญ่ของพระโพธิสารราชเจ้าซึ่งประสูติกับพระมเหสีที่มีพระนามว่า “พระนางยอดคำทิพย์” (หรือเจ้านางหลวงคำผาย:พระธิดาในกษัตริย์ล้านนา) ได้ทรงขึ้นครองราชย์ทรงมีพระนามว่า สมเด็จพระเจ้าไชยเชษฐาธิราช ในรัชสมัยของพระองค์เกิดศึกพม่ายกทัพมาตีเมืองเชียงใหม่ พระองค์ทรงเล็งเห็นว่า กรุงสีสัตนาคนหุตล้านช้างร่มขาวหลวงพระบาง แห่งนี้ชัยภูมิไม่เหมาะสมที่จะตั้งเป็นเมืองหลวงอีกต่อไปเพราะอยู่ใกล้กับศัตรู เมื่อพวกพม่าตีเมืองเชียงใหม่ได้แล้วต่อไปภายภาคหน้าก็อาจยกทัพมารุกรานลาวล้านช้างก็เป็นได้ พระองค์จึงทรงย้ายเมืองหลวงจาก หลวงพระบาง มาสร้างเมืองนครเวียงจันทน์ และสถาปนาขึ้นเป็นเมืองหลวงแห่งใหม่โดยพระราชทานนามว่า กรุงศรีสัตตนาคะนะหุตล้านช้างร่มขาวเวียงจันทน์ นับได้ว่าเป็นรัชสมัยแห่งความรุ่งเรืองในด้านศิลปะและวรรณกรรมต่าง ๆ ในด้านพระพุทธศาสนา พระองค์ก็ได้ทรงประกาศห้ามให้มีการบูชาผีต่างๆ และทรงทำนุบำรุงพระพุทธศาสนาด้วยความเลื่อมใสอย่างยิ่ง โดยมีการรับอิทธิพลด้านพุทธศาสนามาจากอาณาจักรล้านนาซึ่งมีความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดกับล้านช้างในเวลานั้นอย่างยิ่ง โดยเฉพาะการใช้อักษรธรรมล้านนาเป็นเครื่องมือศึกษาพระพุทธศาสนา (อักษรดังกล่าวนี้ได้พัฒนาเป็นอักษรธรรมล้านช้างในเวลาต่อมา)

การที่ล้านช้างมีความสัมพันธ์กับล้านนาอย่างใกล้ชิดก็ด้วยเหตุผลด้านการเมืองเป็นหลัก กล่าวคือ ในขณะนั้นอาณาจักรล้านนาได้อ่อนแลลงจากการทำสงครามกับอาณาจักรอยุธยาอย่างต่อเนื่องและยาวนาน ภัยธรรมชาติ และความล้มเหลวในการรุกรานเมืองเชียงตุง เปิดช่องให้อาณาจักรข้างเคียงอย่างล้านช้าง ตองอู และอยุธยาสร้างอิทธิพลแทรกแซงภายในอาณาจักร โดยล้านช้างได้เข้าเกี่ยวดองกับล้านนาผ่านการเสกสมรสของเจ้านายในเครือญาติของทั้งสองฝ่าย นอกจากนี้พระเจ้ากรุงล้านช้างได้เข้าไปมีอิทธิพลเหนือหัวเมืองล้านนาทุกหัวเมืองซึ่งเจ้าเมืองแต่ละหัวเมืองได้ยอมอ่อนน้อมและอยู่ภายใต้อำนาจ จึงกล่าวได้ว่า ล้านนาเป็นรัฐในอารักขาของล้านช้างในยุคพระเจ้าโพธิสารราช

ต่อมาเมื่อพระเมืองเกษเกล้าแห่งล้านนาเสด็จสวรรคตในปี พ.ศ. 2088 อาณาจักรล้านนาก็เกิดความวุ่นวายจากการสรรหาผู้เหมาะสมที่จะเสด็จขึ้นครองราชย์ เหล่าขุนนางแห่งล้านนาจึงได้อัญเชิญพระเจ้าไชยเชษฐาธิราช พระราชโอรสของพระเจ้าโพธิสารและเจ้าหญิงเชื้อสายล้านนา ให้เสวยราชสมบัติปกครองอาณาจักรล้านนาในปี พ.ศ. 2089 เพื่ออาศัยอิทธิพลของอาณาจักรล้านช้างคานอำนาจกับอาณาจักรตองอูที่นับวันจะกล้าแข็งขึ้นเรื่อย ๆ จึงกล่าวได้ว่าล้านช้างเข้ามามีอิทธิพลต่อล้านนาเป็นอย่างมากในยุคนี้ ซึ่งพระเจ้าโพธิศาลราชเป็นจักรพรรดิที่อยู่เบื้องหลังของการรวมล้านนาเข้าไว้กับล้านช้างโดยให้บุตรชายได้ปกครองเมืองเชียงใหม่ส่วนตนครองเมืองหลวงพระบางต่อไป ซึ่งเมืองหลวงพระบางในช่วงนี้มีอำนาจเหนือแคว้นล้านนาทุกหัวเมือง

ต่อมาในปี พ.ศ. 2091 พระเจ้าโพธิสารราชทรงตกช้างระหว่างเสด็จประพาสคล้องช้างป่าและเสด็จสวรรคต เจ้าศรีวรวงษาราชกุมาร (เจ้ามหาอุปราชศรีวรวงษา) และเจ้ากิจธนวราธิราช (เจ้าท่าเรือ) ผู้เป็นพระราชโอรสองค์รองต่างพยายามจะขึ้นครองราชย์สมบัติเป็นกษัตริย์องค์ใหม่ ขุนนางล้านช้างจึงเชิญพระเจ้าไชยเชษฐาธิราชเสด็จกลับมานครหลวงพระบางเพื่อรับเถลิงถวัลยราชสมบัติระงับเหตุวุ่นวายที่จะเกิดขึ้น โดยพระองค์ยังได้เชิญพระแก้วมรกตซึ่งเป็นพระคู่บ้านคู่เมืองของล้านนามาสถิต ณ นครหลวงพระบางด้วย ขุนนางแห่งล้านนาจึงถวายราชสมบัติกษัตริย์ล้านนาให้แก่พระเมกุฏิ เจ้านายล้านนาเชื้อสายมังรายจากเมืองนายขึ้นปกครองแทน