เมื่อ พ.ศ. 216 พระองค์ได้ทะลุถึงกรุงตักกศิลา (Taxila) แคว้นคันธาระเมืองที่มีชื่อเสียงด้านการศึกษาทั้งพุทธศาสนา และพราหมณ์ ณ ที่นี่พระเจ้าอัมพิราชา (Ambhiraja) ไม่ได้ทรงต่อต้านเพราะเห็นว่า ตัวเองมีกำลังอำนาจไม่เข้มแข็ง พอที่จะต้านศัตรูต่างแดนได้ จึงได้เปิดเมืองต้อนรับอเล็กซานเดอร์ ซึ่งพระองค์ก็ไม่ได้ทำอะไร เพียงแต่ให้ตักกศิลาเป็นเมืองขึ้นต่อมาเกโดนีอาเท่านั้นแล้วให้ปกครองตามเดิม แล้วทรงขอให้ตักกศิลาส่งทหารมาช่วยรบปัญจาบ 5,000 คน ซึ่งพระเจ้าอัมพิราชาก็ยินยอม

การรบครั้งสุดท้ายที่มีผู้ต่อกรกับอเล็กซานเดอร์มหาราชอย่างจริงจัง เมื่อพระองค์ยกกองทัพเข้ามาทางภาคเหนือของอินเดียในปี พ.ศ. 217 โดยเข้าสู่บริเวณลุ่ม แม่น้ำสินธุ แล้วบุกตระลุยลงมาสู่เมืองนิเกีย (Nicaea) แคว้นปัญจาบ ในพระเจ้าโปรัสหรือพระเจ้าพอรุส (Porus) (หากใช้สำเนียงเอเซียจะเรียกว่าพระเจ้าเปารวะ) พระเจ้าเปารวะเป็นผู้เข้มแข็งในการรบ ซึ่งมีพระสมญาว่า "สิงห์แห่งปัญจาบ" ได้รับแจ้งข่าวกับบรรดามหาราชาแห่งอินเดียว่ามีข้าศึกชาวตะวันตกผมบรอนซ์ตาสีฟ้ายกทัพข้ามภูเขาฮินดูกูชเข้ามา ฝ่ายอินเดียระดมกำลังพลทหารราบ 40,000 ทหารม้า 4,000 รถศึกอีก 500 และกองทัพช้างมหึมาจำนวน 500 เชือกรอรับอยู่ กองทัพกรีกพร้อมทหารตักกศิลาเป็นพันธมิตร ที่มีกำลังพลจำนวน 17,000 โดยมีอเล็กซานเดอร์เป็นแม่ทัพกับกองทัพปัญจาบ ของฝ่ายอินเดียโดยมีพระเจ้าเปารวะเป็นแม่ทัพ โดยพระองค์ได้มองเห็นทัพพระเจ้าเปารวะตั้งอยู่ฝั่งตรงกันข้ามแม่น้ำวิตัสตะ อันเป็นสาขาของแม่น้ำสินธุ เมื่อถึงตอนกลางคืนทัพของพระเจ้าอเล็กซานเดอร์มหาราชได้ปะทะกันที่ฝั่งแม่น้ำ และเริ่มโจมตีอย่างฉับพลัน ทัพของพระเจ้าอเล็กซานเดอร์มหาราชได้ข้ามแม่น้ำสำเร็จโดยอาศัยธรรมชาติช่วย แต่ทหารม้าของพระเจ้าอเล็กซานเดอร์มหาราชไม่เคยสู้รบกับช้าง ประกอบกับเกิดความสับสนอลหม่านจึงบังเกิดความแตกตื่นอลหม่านขึ้น ช้างศึกจึงอาละวาดเหยียบทั้งทหารตนเองและทหารกรีก และ ทหารหอกยาวนับหมื่นของพระองค์ก็ได้พยายามต่อสู้อย่างเต็มความสามารถ นี้เป็นครั้งแรกตั้งแต่รบมาเป็นเวลา 15 ปีที่กองทหารหอก (Phalanx) อันมีระเบียบวินัยในพระองค์บาดเจ็บจนบ้าเลือดบุกตะลุยไปทั่ว ทำร้ายไม่ว่าจะเป็นทหารจากฝ่ายใด การรบวันนั้นต้องสิ้นสุดลงด้วยการหย่าศึก เพราะบาดเจ็บล้มตายกับทั้งสองข้าง แต่ถึงอย่างไรพระเจ้าอเล็กซานเดอร์มหาราชก็ยังทรงได้รับชัยชนะอยู่ดี เพราะพระเจ้าเปารวะถูกลูกศรขณะที่ทรงช้างจนพระองค์บาดเจ็บสาหัส และทัพอินเดียของพระเจ้าเปารวะก็แพ้อย่างยับเยิน พร้อมกับถูกนายทหารกรีกจับตัวมาเฝ้าพระเจ้าอเล็กซานเดอร์ ในฐานะเชลยสงคราม เมื่อพระเจ้าเปารวะถูกจับมาเผชิญพระพักตร์กับพระเจ้าอเล็กซานเดอร์มหาราช พระเจ้าอเล็กซานเดอร์ มหาราชตรัสถามว่า

"พระองค์ต้องการจะให้เราปฏิบัติอย่างไร?" พระเจ้าเปารวะตรัสตอบอย่างองอาจว่า

"ต้องการให้ปฏิบัติเราอย่างกษัตริย์" แทนที่พระเจ้าอเล็กซานเดอร์มหาราชจะพิโรธกลับตรัสถามต่อไปว่า

"ทรงประสงค์จะขออะไรอีก?" พระเจ้าเปารวะจึงตรัสตอบว่า

"คำว่า "กษัตริย์" นั้นครอบคลุมไปถึงสิ่งทั้งหมดที่เราต้องการขอแล้ว"

ด้วยความกล้าหาญรักษาขัตติยเกียรติของพระเจ้าเปารวะทำให้พระเจ้าอเล็กซานเดอร์มหาราชซึ่งมีพระทัยโปรดคนกล้าหาญ ได้พระราชทานคืนบ้านเมืองให้แล้วแต่งตั้งพระเจ้าเปารวะให้เป็นพระราชาตามเดิม แต่ดำรงในฐานประเทศราช

เสร็จศึกในครั้งนั้นอเล็กซานเดอร์มหาราช ได้สดับความมั่งคั่งสมบูรณ์ของแคว้นมคธ และได้ตระเตรียมยาตราทัพมาตี แต่ทหารของพระองค์ที่ร่วมศึกกับพระองค์มาตั้งแต่เป็นพระยุพราชเป็นเวลา 15 ปีที่ไม่ได้กลับบ้านกลับเมือง พากันเบื่อหน่ายการรบ โดยให้ความเห็นว่าถ้าตีมคธได้ก็คงตีแคว้นอื่นต่อไปอีกไม่มีกำหนดสิ้นสุด ประกอบกับ ทหารบางคนลังเลและก่อกบฏไม่ยอมสู้รบอีกต่อไป[48] อเล็กซานเดอร์มหาราชจึงต้องจำพระทัยเลิกทัพกลับ ช่วงนิวัตกลับอเล็กซานเดอร์มหาราชแบ่งกองทัพออกเป็น 2 ฝ่าย ฝ่ายหนึ่งให้กลับทางบก ส่วนพระองค์นิวัตโดยทางชลมาร์คลงมาตามแม่น้ำสินธุอย่างผู้พิชิตพร้อมด้วยทหารฝ่ายที่เหลือ รวมเวลาที่อเล็กซานเดอร์มหาราชรบอยู่ในอินเดีย 1 ปี กับ 8 เดือน พระองค์ได้เสด็จฯไปยังกรุงบาบิโลน โดยนำทัพย้อนกลับมาทางตะวันตกผ่านดินแดนแห้งแล้ง ทางตอนใต้ของอิหร่าน ในช่วงเส้นทางนี้มีทหารล้มตายหลายพันคน เนื่องจากแสงแดดแผดร้อน แห้ง และขาดน้ำ แต่ในท้ายที่สุด พระองค์ก็พาเหล่าทหารที่เหลือเดินทางมาจนถึงบาบิโลนในเมโสโปเตเมีย ซึ่งเป็นนครเอกของโลกในเวลานั้น[49]