กรุงเทพมหานครและปริมณฑล

ถนนพหลโยธินในกรุงเทพมหานคร เริ่มต้นที่อนุสาวรีย์ชัยสมรภูมิ เขตราชเทวี มุ่งหน้าไปทางทิศเหนือ จากนั้นข้ามคลองสามเสนเข้าสู่เขตพญาไท ระหว่างนั้นถนนลอดใต้ทางพิเศษศรีรัช โดยมีทางวนขึ้นทางพิเศษ จากนั้นตัดกับถนนประดิพัทธ์ที่แยกสะพานควาย ก่อนข้ามคลองบางซื่อเข้าสู่เขตจตุจักร ตัดกับถนนวิภาวดีรังสิตที่ห้าแยกลาดพร้าวซึ่งมีถนนลาดพร้าวมาบรรจบเป็นแยกที่ห้า ตัดกับถนนรัชดาภิเษกที่แยกรัชโยธิน ตัดกับถนนเสนานิคม 1 ที่แยกเสนานิคม ตัดกับถนนงามวงศ์วานและถนนประเสริฐมนูกิจที่แยกเกษตร แล้วข้ามคลองบางบัวที่สะพานทองจรรยาเข้าสู่เขตบางเขน ตัดกับถนนรามอินทราและถนนแจ้งวัฒนะที่วงเวียนหลักสี่ ข้ามคลองลำผักชี และข้ามคลองสองที่สะพานใหม่ เข้าสู่เขตดอนเมืองและเขตสายไหม ก่อนเข้าสู่จังหวัดปทุมธานีในช่วงกิโลเมตรที่ 23

ถนนพหลโยธินในกรุงเทพมหานครทั้งหมดอยู่ในเขตควบคุมของกรุงเทพมหานคร

ถนนพหลโยธินในเขตกรุงเทพมหานคร ยังเป็นเส้นแบ่งเขตการปกครองระหว่างเขตหรือแขวงในหลายช่วง ดังนี้

1. แบ่งแขวงทุ่งพญาไท (ซ้าย) กับแขวงถนนพญาไท (ขวา) ในเขตราชเทวี ต่อเนื่องจากถนนพญาไท ตั้งแต่อนุสาวรีย์ชัยสมรภูมิจนถึงสะพานข้ามคลองสามเสน
2. แบ่งแขวงพญาไท (ซ้าย) กับแขวงสามเสนใน (ขวา) ในเขตพญาไทตลอดทั้งเขต คือตั้งแต่สะพานข้ามคลองสามเสนจนถึงสะพานข้ามคลองบางซื่อ
3. แบ่งแขวงจตุจักร (ซ้าย) กับแขวงจอมพล (ขวา) ในเขตจตุจักร ตั้งแต่สะพานข้ามคลองบางซื่อจนถึงแยกรัชโยธิน
4. แบ่งแขวงลาดยาว (ซ้าย) กับแขวงจันทรเกษม (ขวา) ในเขตจตุจักร ตั้งแต่แยกรัชโยธินจนถึงแยกเสนานิคม
5. แบ่งแขวงลาดยาว (ซ้าย) กับแขวงเสนานิคม (ขวา) ในเขตจตุจักร ตั้งแต่แยกเสนานิคมจนถึงสะพานทองจรรยา
6. แบ่งเขตบางเขน (ซ้าย) กับเขตสายไหม (ขวา) ตั้งแต่สะพานข้ามคลองลำผักชีจนถึงสะพานใหม่
7. แบ่งเขตดอนเมือง (ซ้าย) กับเขตสายไหม (ขวา) ตั้งแต่สะพานใหม่จนถึงแนวแบ่งเขตการปกครองระหว่างกรุงเทพมหานครกับจังหวัดปทุมธานี

เมื่อเข้าสู่จังหวัดปทุมธานี ถนนพหลโยธินจะบรรจบกับถนนวิภาวดีรังสิต ถนนพหลโยธินในช่วงนี้มีลักษณะคล้ายทางหลวงพิเศษ มีการแบ่งช่องทางเดินรถเป็นทางหลัก ทางคู่ขนาน สะพานกลับรถ และมีทางยกระดับอุตราภิมุขซ้อนอยู่ระหว่างช่วงกิโลเมตรที่ 28+500 ถึงกิโลเมตรที่ 33+800 จากนั้นเส้นทางจะผ่านอำเภอลำลูกกา อำเภอธัญบุรี และอำเภอคลองหลวง เข้าสู่จังหวัดพระนครศรีอยุธยา

จังหวัดพระนครศรีอยุธยาถึงจังหวัดตาก

ถนนพหลโยธินเข้าสู่จังหวัดพระนครศรีอยุธยา ผ่านอำเภอบางปะอินกับอำเภอวังน้อย โดยมีแนวถนนเป็นเส้นแบ่งเขตการปกครอง จากนั้นเส้นทางออกไปทางทิศตะวันออกและเข้าสู่อำเภอวังน้อยตั้งแต่ทางแยกต่างระดับทางแยกต่างระดับบางปะอิน 1 แล้วเข้าสู่จังหวัดสระบุรี ผ่านอำเภอหนองแค ซึ่งช่วงตั้งแต่อำเภอบางปะอินจนถึงบ้านหินกอง อำเภอหนองแค เป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงเอเชียสาย 1 จากนั้นเส้นทางเข้าสู่อำเภอเมืองสระบุรี ในช่วงนี้ถนนมีช่องจราจรเหลือเพียง 6 ช่อง จากนั้นเข้าสู่อำเภอเฉลิมพระเกียรติ และอำเภอพระพุทธบาท แล้วเข้าจังหวัดลพบุรี ผ่านเทศบาลเมืองลพบุรี อำเภอเมืองลพบุรี ซึ่งถนนจะลดเหลือ 4 ช่องจราจร แล้วเข้าสู่อำเภอโคกสำโรง และอำเภอหนองม่วง โดยเมื่อพ้นตัวอำเภอโคกสำโรงถนนจะลดเหลือ 2 ช่องจราจร จากนั้นเส้นทางออกไปทางทิศตะวันตกและเข้าสู่จังหวัดนครสวรรค์เป็นครั้งแรกที่อำเภอตากฟ้า และอำเภอตาคลี เมื่อผ่านอำเภอตาคลี เส้นทางจะขยายเป็น 4-6 ช่องจราจรอีกครั้ง แล้วไปยังจังหวัดชัยนาท ผ่านอำเภอเมืองชัยนาท ตัดกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 32 แล้วเส้นทางตัดออกไปทางทิศเหนือ ผ่านอำเภอมโนรมย์ เข้าสู่จังหวัดนครสวรรค์เป็นครั้งที่ 2 โดยเส้นทางบรรจบกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 32 ที่อำเภอพยุหะคีรี จะเรียกถนนตั้งแต่ช่วงนี้ว่า ถนนสายเอเชีย เนื่องจากช่วงนี้เป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงเอเชียสาย 1 จนถึงอำเภอเมืองตาก และเป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงเอเชียสาย 2 ตั้งแต่ช่วงนี้ไปจนถึงอำเภอแม่สาย จังหวัดเชียงราย

เมื่อเข้าสู่จังหวัดนครสวรรค์ เส้นทางจะผ่านอำเภอพยุหะคีรี อำเภอโกรกพระ อำเภอเมืองนครสวรรค์ เทศบาลนครนครสวรรค์ ข้ามแม่น้ำเจ้าพระยาที่สะพานเดชาติวงศ์ จากนั้นเส้นทางจะออกไปทางทิศตะวันตก แล้วขึ้นไปสู่จังหวัดทางภาคเหนือ ผ่านอำเภอลาดยาวกับอำเภอบรรพตพิสัย แล้วเข้าสู่จังหวัดกำแพงเพชร ผ่านอำเภอขาณุวรลักษบุรี อำเภอคลองขลุง อำเภอเมืองกำแพงเพชร และอำเภอโกสัมพีนคร เข้าสู่จังหวัดตาก ผ่านอำเภอวังเจ้า ในอดีตถนนพหลโยธินมีเส้นทางข้ามไปยังฝั่งตะวันออกของแม่น้ำปิง ที่สะพานวุฒิกุล แล้วเข้าสู่อำเภอเมืองตาก ปัจจุบันได้มีแนวเส้นทางใหม่ตรงไปสู่อำเภอเมืองตากแล้วข้ามแม่น้ำปิงที่สะพานกิตติขจร แล้วเลี้ยวซ้ายที่สามแยกศูนย์สร้างทาง โดยบรรจบกับเส้นทางเก่าทางขวามือ ซึ่งได้กำหนดหมายเลขเป็นทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 104 และเรียกถนนนี้ว่า ถนนพหลโยธินสายเก่า หลังจากผ่านอำเภอเมืองตาก จะเข้าสู่อำเภอบ้านตาก และอำเภอสามเงา

จังหวัดลำปางถึงจังหวัดเชียงราย

ต่อมาเส้นทางได้เข้าสู่จังหวัดลำปาง ซึ่งเป็นจังหวัดที่มีถนนพหลโยธินผ่านเป็นระยะทางยาวที่สุดถึง 230 กิโลเมตร โดยผ่านอำเภอต่าง ๆ ได้แก่ อำเภอแม่พริก อำเภอเถิน อำเภอสบปราบ อำเภอเกาะคา อำเภอเมืองลำปาง อำเภอแม่เมาะ และอำเภองาว จากนั้นเข้าสู่จังหวัดพะเยา ที่อำเภอเมืองพะเยา และอำเภอแม่ใจ แล้วเข้าสู่จังหวัดเชียงรายเป็นจังหวัดสุดท้าย ผ่านอำเภอต่าง ๆ ได้แก่ อำเภอพาน อำเภอแม่ลาว อำเภอเมืองเชียงราย โดยตั้งแต่อำเภอเมืองเชียงรายขึ้นไปเดิมเป็นทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 110 ต่อมาได้รวมเข้ากับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 1 ซึ่งผ่านอำเภอแม่จัน และสิ้นสุดที่อำเภอแม่สาย ที่จุดผ่านแดนถาวรแม่สาย เชื่อมต่อกับท่าขี้เหล็ก รัฐฉาน ประเทศพม่า