กรณ์ จาติกวณิช เข้าสู่วงการการเมืองจากการชักชวนของอภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ เพื่อนนักเรียนเมื่อครั้งเรียนอยู่ที่อังกฤษ โดยชนะเลือกตั้งได้เป็น ส.ส. เขต 7 กรุงเทพมหานคร ซึ่งประกอบด้วย เขตยานนาวาของพรรคประชาธิปัตย์ จากการเลือกตั้ง เมื่อวันที่ 6 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2548 ด้วยคะแนนเสียง 36,010 คะแนน เป็น 1 ใน 4 ของ ส.ส.กรุงเทพมหานครของพรรคประชาธิปัตย์ หลังจากนั้นนายกรณ์ ดำรงตำแหน่งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรต่อเนื่องอีก 4 สมัย (2548, 2550, 2554, 2562)

กรณ์ จาติกวณิช เคยได้รับเลือกให้ทำหน้าที่รัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลังเงา ในการติดตามตรวจสอบการทำงานของรัฐบาลสมัคร สุนทรเวช และรัฐบาลนายสมชาย วงศ์สวัสดิ์

ทางด้านการทำงานในสภาผู้แทนราษฎร กรณ์ จาติกวณิช ได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่ง ประธานคณะกรรมาธิการการเงินการคลังและสถาบันการเงิน สภาผู้แทนราษฎร 2 สมัย

กรณ์ จาติกวณิช ดำรงตำแหน่งเป็น รองหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์[4]

กรณ์ จาติกวณิช ดำรงตำแหน่งเป็น รัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลัง เมื่อปลายปี 2551 ในช่วงที่ประเทศไทยได้รับผลกระทบจากวิกฤตการเงินโลกแฮมเบอร์เกอร์ จนเมื่อปลายปี 2553 มาตรการ "ไทยเข้มแข็ง" ที่นายกรณ์ ริเริ่มไว้ส่งผลจนประสบความสำเร็จจนนายกรณ์ ได้รับตำแหน่ง "รัฐมนตรีคลังโลก" คนแรกของประเทศไทย

ปลายปี พ.ศ. 2553 สื่อมวลชนประจำทำเนียบได้ตั้งฉายารัฐบาลและรัฐมนตรี โดยกรณ์ ได้รับฉายาว่า "โย่งคาเฟ่" จากผลงานการแสดงบทบาทพันตรีประจักษ์ คู่กับทักษอร ภักดิ์สุขเจริญในภาพยนตร์โฆษณา และการเปิดผับเชียร์ฟุตบอล[5]

2556-2562 กรณ์ จาติกวณิช

- ทดลองนโยบายหลายโครงการได้แก่ โครงการ "ข้าวอิ่ม" เกษตรเข้มแข็ง ช่วยชาวนาพลิกวิถีทำกินสู่การเป็นเกษตรพรีเมียม

- ทดลองนโยบายแก้หนี้ให้ผู้มีสินเชื่อบ้านด้วยโครงการ Refinn ลดหนี้บ้าน ช่วยคนไทยผ่อนภาระ

- ทดลองโครงการ English For All ช่วยให้เด็กไทยในถิ่นทุรกันดารมีโอกาสในการเข้าถึงการเรียนภาษาอังกฤษอย่างเท่าเทียมและทั่วถึง

2556-2562 กรณ์ จาติกวณิช ดำรงตำแหน่ง "ประธานกรรมการนโยบาย" เป็นตำแหน่งสุดท้ายในพรรคประชาธิปัตย์ ด้วยชุดนโยบาย "แก้จน-สร้างคน-สร้างชาติ"

2563 กรณ์ จาติกวณิช ดำรงตำแหน่งหัวหน้าพรรคการเมืองใหม่ที่ก่อตั้งเป็นการเมืองแบบสตาร์ทอัพ ชื่อ "พรรคกล้า" เป็นพรรคการเมืองเน้นรวมพลคนมีของ คนรุ่นใหม่ที่ตั้งใจเข้ามาพัฒนาประเทศร่วมกัน โดยใช้เทคโนโลยี และหลักปฏิบัตินิยมเป็นหลักการสู่เศรษฐกิจใหม่แก่ประเทศไทย

ผลงานที่สำคัญในฐานะรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลัง

แผนกระตุ้นเศรษฐกิจกลางปีจำนวน 116,700 ล้านบาท อันไปใช้ในโครงการดังกล่าว[6]

1. มาตรการเพิ่มรายได้เพื่อช่วยเหลือค่าครองชีพประชาชนและบุคลากรภาครัฐรวมทั้ง ผู้ประกันตนในระบบประกันสังคมที่มีรายได้น้อย วงเงินประมาณ 19,000 ล้านบาท
2. การให้เบี้ยยังชีพกับผู้สูงอายุ วงเงิน 9,000 ล้านบาท
3. การลดค่าใช้จ่ายของประชาชน เช่นการต่ออายุ 6 เดือน 6 มาตรการ ยกเว้นการเก็บภาษีสรรสามิตน้ำมัน จำนวน 11,000 กว่าล้านบาท
4. กระทรวงพาณิชย์จะเข้าไปช่วยเหลือลดค่าครองชีพอีก 1,000 ล้านบาท
5. มาตรการการเรียนฟรี วงเงิน 19,000 ล้านบาท
6. การดูแลประชาชนที่ประสบปัญหาการว่างงาน ผู้เสี่ยงถูกเลิกจ้าง ผู้ถูกเลิกจ้างและบัณฑิตจบใหม่ วงเงิน 6,900 ล้านบาท
7. การสนับสนุนภาคการผลิตในบางโครงการ แต่เป็นจำนวนเงินที่ไม่มาก ยกเว้นกรณีกองทุนเศรษฐกิจพอเพียงที่ช่วยเสริมในส่วนของภาคชนบทและภาคการ เกษตรที่จะใช้วงเงิน 15,200 ล้านบาท
8. มาตรการภาษีและมาตรการอื่นๆ

แผนกระตุ้นเศรษฐกิจปี 2552 จำนวน 1.43 ล้านล้านบาท ซึ่งจะเน้นลงทุนในโครงสร้างพื้นฐานของประเทศไทยโครงการลงทุนภายใต้แผนฟื้นฟูเศรษฐกิจ ระยะที่ 2 ที่ได้รับอนุมัติมีมูลค่าทั้งหมด 1,431,330 ล้านบาท เป็นการลงทุนระหว่างปี 2552-2555 ล้านบาท คาดว่าจะช่วยสร้างงานได้ประมาณ 1.6-2 ล้านคน และช่วยเพิ่มความสามารถในการแข่งขันให้กับภาคเอกชนในระยะยาว ได้แก่[7]

1. โครงการขนส่ง/Logistic จำนวน 571,523 ล้านบาท
2. โครงการด้านทรัพยากรน้ำและการเกษตร จำนวน 238,515 ล้านบาท
3. โครงการด้านการศึกษา จำนวน 137,975 ล้านบาท
4. โครงการสาธารณสุข จำนวน 99,399 ล้านบาท
5. โครงการพัฒนาโครงสร้างพื้นฐานการท่องเที่ยว จำนวน 18,537 ล้านบาท