พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงตั้งกรมการพยาบาลขึ้นเมื่อวันที่ 25 ธันวาคม พ.ศ. 2431 เพื่อให้ควบคุมดูแลกิจการศิริราชพยาบาลสืบแทนคณะกรรมการสร้างโรงพยาบาลวังหน้า กรมพยาบาลมีหน้าที่จัดการศึกษาวิชาแพทย์ ควบคุมโรงพยาบาลอื่น ๆ และจัดการปลูกฝีเป็นทานแก่ประชาชน

พ.ศ. 2432 กรมพยาบาลย้ายมาสังกัดในกระทรวงธรรมการ เริ่มมีแพทย์ประจำเมืองขึ้นในบางแห่ง มีการนำยาตำราหลวงออกจำหน่วยในราคาถูกและตั้งกองแพทย์ไปป้องกันโรคระบาด

พ.ศ. 2448 (ร.ศ. 124) พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ยุบกรมพยาบาลและตำแหน่งอธิบดีกรมพยาบาล อธิบดีกรมพยาบาลคนสุดท้ายคือ พระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมหมื่นวิวิธวรรณปรีชา และให้โรงพยาบาลอื่นที่สังกัดกรมพยาบาลไปขึ้นอยู่ในกระทรวงนครบาล ยกเว้นโรงศิริราชพยาบาล คงให้เป็นสาขาของโรงเรียนราชแพทยาลัย ส่วนกองโอสถศาลารัฐบาล กองทำพันธุ์หนองฝี กองแพทย์ป้องกันโรคและแพทย์ประจำเมือง ยังคงสังกัดอยู่ในกระทรวงธรรมการตามเดิม

พ.ศ. 2451 กระทรวงมหาดไทยได้ขอโอนกองโอสถศาลารัฐบาล กองทำพันธุ์หนองฝี กองแพทย์ป้องกันโรค และแพทย์ประจำเมืองมาอยู่ในบังคับบัญชาของกระทรวงมหาดไทย ซึ่งในชั้นแรกให้สังกัดอยู่ในกรมพลำภังค์

ต่อมากระทรวงมหาดไทยมีความประสงค์จะปรับปรุง กิจการของกรมพยาบาลให้กว้างขวางและก้าวหน้ายิ่งขึ้น จึงนำความกราบบังคมทูลพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว ขอพระบรมราชานุญาตเปลี่ยนชื่อกรมพยาบาลเป็นกรมประชาภิบาล และได้รับพระบรมราชานุญาตตามสำเนาพระราชหัตถเลขา ลงวันที่ 19 ธันวาคม พ.ศ. 2459

ในวันที่ 27 พฤศจิกายน พ.ศ. 2461 ได้ประกาศตั้งกรมสาธารณสุข โดยเปลี่ยนจากกรมประชาภิบาล และทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้พระเจ้าน้องยาเธอ พระองค์เจ้ารังสิตประยูรศักดิ์ กรมหมื่นชัยนาทนเรนทร อธิบดีกรมมหาวิทยาลัยเป็นอธิบดีกรมสาธารณสุข กรมสาธารณสุขอยู่ในสังกัดกระทรวงมหาดไทยเรื่อยมาจนถึง พ.ศ. 2485 จึงได้มีการสถาปนากรมสาธารณสุขขึ้นเป็นกระทรวงสาธารณสุข