วันที่ 28 มกราคม ค.ศ. 1986 กระสวยอวกาศแชลเลนเจอร์ประสบอุบัติเหตุระเบิดขณะทยานขึ้นจากพื้นโลกได้เพียง 73 วินาที ลูกเรือเจ็ดคนเสียชีวิตทั้งหมด สาเหตุเกิดจากมีรอยรั่วบริเวณจรวด SRB ด้านขวา ทำให้เชื้อเพลิงรั่วออกมาและเกิดการเผาไหม้ที่ช่องว่างระหว่างจรวด SRB และถังเชื่อเพลิงหลัก ซึ่งรอยรั่วนั้นเกิดจากความเย็นจากน้ำแข็งที่เกาะรอบยานในช่วงไม่กี่ชั่วโมงก่อนปล่อยยาน

วันที่ 1 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 2003 กระสวยอวกาศโคลัมเบียประสบอุบัติเหตุขณะกลับสู่พื้นโลก เนื่องจากบริเวณปีกมีความเสียหายที่เกิดขึ้นจากการกระแทกของชิ้นส่วนโฟมจากถังเชื้อเพลิงหลักหลุดขณะขึ้นบิน ทำให้ยานแตกออกป็นเสี่ยงๆขณะเสียดสีกับชั้นบรรยากาศระหว่างกลับลงสู่พื้นโลก ลูกเรือเจ็ดคนบนยานเสียชีวิตทั้งหมด

นับตั้งแต่เหตุการณ์กระสวยอวกาศโคลัมเบียเป็นต้นมา ทุกเที่ยวบินจะมีกระสวยอวกาศสำรองอีก 1 ลำ ในกรณีเหตุฉุกเฉินหรือเหตุการณ์ที่ต้องกู้ภัยนักบินในเที่ยวบินหลักทุกเที่ยวบิน โดยกระสวยอวกาศสำรองที่จะออกปฏิบัติการจะใช้รหัสเที่ยวบิน STS-3xx กระสวยอวกาศที่รับหน้าที่กู้ภัยสามารถบินได้ทันทีตามปฏิบัติการ Launch On Need (LON) เช่น STS-114 กระสวยอวกาศดิสคัฟเวอร์รี่ (ซึ่งเป็นเที่ยวบินแรกหลังเหตุการณ์กระสวยอากาศโคลัมเบียระเบิด) จะมีกระสวยอากาศสำหรับเที่ยวบินกู้ภัยเป็น กระสวยอวกาศแอตแลนติส รหัสเที่ยวบินคือ STS-300 เป็นต้น ยกเว้นเที่ยวบิน STS-125 มีการเปลี่ยนแปลงรหัสเที่ยวบินกู้ภัยเป็น STS-400 สำหรับภารกิจซ่อมบำรุงกล้องโทรทรรศ์อวกาศฮับเบิล ครั้งที่ 4 ของกระสวยอวกาศแอตแลนติส เนื่องจากเป็นภารกิจนี้เป็นภารกิจเดียวที่ไม่ได้ไป ISS หากมีเหตุฉุกเฉินการที่จะไป ISS เป็นเรื่องที่ทำได้ยาก โดยกระสวยอวกาศเอนเดฟเวอร์จะรับหน้าที่เป็นเที่ยวบินกู้ภัย จนกระทั่งตั้งแต่เที่ยวบิน STS-126 จึงยกเลิกแผนกู้ภัยโดยใช้กระสวยอวกาศสำรอง เพราะหากมีเหตุที่ไม่สามารถลงจอดได้จะใช้ยานกู้ภัยของ ISS แทน แต่นำมาใช้อีกครั้งในเที่ยวบิน STS-134