ดร.กฤษณ์ กาญจนกุญชร เริ่มเข้ารับราชการเป็นเลขานุการตรี กรมสนธิสัญญาและกฎหมาย ,ผู้อำนวยการกองส่งเสริมเศรษฐกิจสัมพันธ์และความร่วมมือ กรมเศรษฐกิจ รองอธิบดีกรมสนธิสัญญาและกฎหมาย ,ปี 2532 เป็นอัครราชทูต สถานเอกอัคราชทูต ณ กรุงวอชิงตัน ,เอกอัครราชทูตประจำกระทรวง ,อธิบดีกรมสนธิสัญญาและกฎหมาย ,ปีพ.ศ. 2538 ดำรงตำแหน่งเอกอัครราชทูตประจำสำนักงานสหประชาชาติ ณ นครเจนีวา ,อธิบดีกรมสนธิสัญญาและกฎหมาย ครั้งที 2 ,อธิบดีกรมเอเชียตะวันออก ,รองปลัดกระทรวงการต่างประเทศ ,เอกอัครราชทูต ณ กรุงปารีส ,ปี 2547 เป็นปลัดกระทรวงการต่างประเทศ ,มีนาคม ปี 2550 เป็นเอกอัครราชทูต ณ กรุงวอชิงตัน สหรัฐอเมริกา ต่อมา ปี พ.ศ. 2551 มีพระบรมราชโองการแต่งตั้งเป็นรองราชเลขาธิการ สำนักราชเลขาธิการ [2]

ในอดีต ดร.กฤษณ์ กาญจนกุญชร เป็นอดีตกรรมการธนาคาร กรุงไทย จำกัด (มหาชน) และสมาชิกสภานิติบัญญัติแห่งชาติ ระหว่างวันที่ 12 ตุลาคม 2549-1 เมษายน 2550[3] และจากนั้น ดร. กฤษณ์ กาญจนกุญชร ได้เข้าปฏิบัติหน้าที่ตำแหน่งราชเลขาธิการ สำนักราชเลขาธิการ ตามพระบรมราชโองการแต่งตั้ง สืบต่อจากอาสา สารสิน เมื่อวันที่ 1 ตุลาคม 2555[4] และรวมทั้งเป็นกรรมการทรัพย์สินส่วนพระมหากษัตริย์ สำนักงานทรัพย์สินส่วนพระมหากษัตริย์[5]

ในปี พ.ศ. 2555 มีการเปลี่ยนแปลงสถานะของสำนักราชเลขาธิการ ไปจัดตั้งเป็นกรมราชเลขานุการในพระองค์ สังกัดสำนักพระราชวัง พระบาทสมเด็จพระภัทรมหาราชเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดเก้าฯ แต่งตั้งเขาเป็นราชเลขานุการในพระองค์ ระดับ 11 เทียบเท่าเลขาธิการพระราชวัง ตั้งแต่วันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2555[6]