ท่านผู้หญิงกลีบ มหิธร เกิดเมื่อวันอาทิตย์ ขึ้น 9 ค่ำ ปีชวด พ.ศ. 2419 ที่ตำบลสำราญราษฎร์[2] เป็นธิดาของหมื่นนรารักษ์ (ปิ่น บางยี่ขัน) เจ้าของสวนแถบบางยี่ขัน ฝั่งธนบุรี ส่วนมารดาชื่อหุ่น (สกุลเดิม สนธิรัตน์)[3]

ท่านผู้หญิงเกิดและเติบโตในบ้านของเจ้าพระยารัตนาพิพิธ (สน สนธิรัตน์) ที่ตำบลสำราญราษฎร์ โดยมีเจ้าจอมพุ่ม (สนธิรัตน์) ในรัชกาลที่ 3 เป็นผู้อุปการะเลี้ยงดู ต่อมาเมื่อเจ้าจอมพุ่มถึงแก่อนิจกรรม ท่านผู้หญิงจึงได้รับการอุปการะจากพระเจ้าบรมวงศ์เธอ พระองค์เจ้าจามรี ที่ประสูติแต่เจ้าจอมมารดาปุก (สนธิรัตน์) ในรัชกาลที่ 3[2]

แต่หลังการสิ้นพระชนม์ของพระองค์เจ้าจามรี ท่านผู้หญิงจึงตกอยู่ในการอุปการะของพระเจ้าบรมวงศ์เธอ พระองค์เจ้าประดิษฐาสารี แต่ด้วยอัธยาศัยอันดีของท่านผู้หญิง เจ้าจอมมารดาท่านหนึ่งจึงมีดำริที่จะถวายตัวเป็นเจ้าจอมในรัชกาลที่ 5 ท่ามกลางความไม่เห็นด้วยของผู้เป็นบิดา บิดาจึงมารับตัวและมอบให้นางคำ บางยี่ขัน ผู้เป็นย่าเลี้ยงดูแทน[2]