เดิมการศึกษาวัตถุที่มีขนาดเล็กมากใช้เพียงแว่นขยายและเลนส์อันเดียวส่องดู เช่นเดียวกับการใช้แว่นขยายส่องดูลายมือ ช่วงปี พ.ศ. 2133 แซคาเรียส แจนเซน ช่างทำแว่นชาวดัตช์ ประดิษฐ์กล้องจุลทรรศน์ชนิดเลนส์ประกอบ ประกอบด้วยแว่นขยายสองอัน ต่อมา กาลิเลโอ กาลิเลอีได้สร้างแว่นขยายส่องดูสิ่งมีชีวิตเล็ก ๆ ในปี พ.ศ. 2208 โรเบิร์ต ฮุกได้ประดิษฐ์กล้องจุลทรรศน์ชนิดเลนส์ประกอบที่มีลำกล้องรูปร่างสวยงาม ป้องกันการรบกวนจากแสงภายนอกได้ และไม่ต้องถือเลนส์ให้ซ้อนกัน เขาส่องดูไม้คอร์กที่ฝานบาง ๆ แล้วพบช่องเล็ก ๆ มากมาย เขาเรียกช่องเหล่านั้นว่าเซลล์ ซึ่งหมายถึงห้องว่าง ๆ หรือห้องขัง เซลล์ที่ฮุกเห็นเป็นเซลล์ที่ตายแล้ว เหลือแต่ผนังเซลล์ของพืชซึ่งแข็งแรงกว่าเยื่อหุ้มเซลล์ในสัตว์ จึงทำให้คงรูปร่างอยู่ได้ ฮุกจึงได้ชื่อว่าเป็นผู้ที่ตั้งชื่อเซลล์

ในปี พ.ศ. 2215 อันโตนี ฟัน เลเวินฮุก ชาวดัตช์ สร้างกล้องจุลทรรศน์ชนิดเลนส์เดียวจากแว่นขยายที่เขาฝนเอง แว่นขยายบางอันขยายได้ถึง 270 เท่า เขาใช้กล้องจุลทรรศน์ตรวจดูหยดน้ำจากบึงและแม่น้ำ และจากน้ำฝนที่รองไว้ในหม้อ เห็นสิ่งมีชีวิตเล็ก ๆ มากมาย นอกจากนี้ เขายังส่องดูสิ่งมีชีวิตต่าง ๆ เช่น เม็ดเลือดแดง, กล้ามเนื้อ เป็นต้น เมื่อเขาพบสิ่งเหล่านี้ เขารายงานไปยังราชสมาคมแห่งกรุงลอนดอน จึงได้รับการยกย่องว่าเป็นผู้ประดิษฐ์กล้องจุลทรรศน์

• พ.ศ. 2367 ดูโธรเชต์ นักพฤกษศาสตร์ชาวฝรั่งเศสศึกษาเนื้อเยื่อพืช และสัตว์พบว่าประกอบด้วยเซลล์
• พ.ศ. 2376 โรเบิร์ต บราวน์ นักพฤกษศาสตร์ชาวอังกฤษ เป็นค้นแรกที่พบว่าเซลล์และพืชมีนิวเคลียสเป็นก้อนกลมๆ อยู่ภายในเซลล์
• พ.ศ. 2378 นุก นะดือจาร์แดง นักสัตวศาสตร์ชาวฝรั่งเศส ศึกษาจุลินทรีย์และสิ่งมีชีวิตอื่น ๆ พบว่าภายในประกอบด้วยของเหลวใส ๆ จึงเรียกว่า ซาร์โคด ซึ่งเป็นภาษาฝรั่งเศสมาจากศัพท์กรีกว่า ซารค์ (Sarx) ซึ่งแปลว่าเนื้อ
• พ.ศ. 2381 มัททิอัส ชไลเดน นักพฤกษศาสตร์ชาวเยอรมัน ศึกษาเนื้อเยื่อพืชชนิดต่าง ๆ พบว่าพืชทุกชนิดประกอบด้วยเซลล์
• พ.ศ. 2382 ชไลเดนและทีโอดอร์ ชวาน จึงร่วมกันตั้งทฤษฎีเซลล์ ซึ่งมีใจความสรุปได้ว่า "สิ่งมีชีวิตทุกชนิดประกอบไปด้วยเซลล์และผลิตภัณฑ์จากเซลล์"
• พ.ศ. 2382 ปูร์กิเญ นักสัตวิทยาชาวเชโกสโลวาเกีย ศึกษาไข่และตัวอ่อนของสัตว์ชนิดต่าง ๆ พบว่าภายในมีของเหลวใส เหนียว อ่อนนุ่มเป็นวุ้น เรียกว่าโพรโทพลาสซึม

ต่อจากนั้นมีนักวิทยาศาสตร์อีกมากมายทำการศึกษาเกี่ยวกับเซลล์ด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดเลนส์ประกอบ และได้พัฒนาให้ดียิ่งขึ้น จนกระทั่งปี พ.ศ. 2475 นักวิทยาศาสตร์ชาวเยอรมันคือแอนสท์ รัสกาและมักซ์ นอลล์ ได้เปลี่ยนแปลงกระบวนการของกล้องจุลทรรศน์ที่ใช้แสงและเลนส์มาใช้ลำอิเล็กตรอน ทำให้เกิดกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนขึ้นในระยะต่อ ๆ มา ปัจจุบันมีกำลังขยายกว่า 5 แสนเท่า