การอภิเษกสมรสจัดขึ้นในวันที่ 11 มิถุนายน พ.ศ. 2052 7 สัปดาห์หลังการเสด็จสววรรคตของพระเจ้าเฮนรีที่ 7 แห่งอังกฤษ และได้เข้าพิธีราชาภิเษกเมื่อวันที่ 24 มิถุนายน พระนางได้รับการชื่นชอบจากชาวอังกฤษอย่างมากในตอนที่พระนางดำรงเป็นผู้สำเร็จราชการแผ่นดินเมื่อพระเจ้าเฮนรีได้ยกทัพบุกฝรั่งเศสในปี พ.ศ. 2056 พระนางทรงอุปถัมภ์โครงการต่าง ๆ แก่คนยากคนจนมากมาย

การอภิเษกทำให้ประชาชนมีความสุข แต่พระเจ้าเฮนรีทรงวิตกจากการพยายามมีรัชทายาทชายที่จะครองบัลลังก์ต่อเมื่อพระองค์สวรรคต บุตรพระองค์แรกเป็นธิดาแต่ก็สิ้นพระชนม์แต่ทรงพระเยาว์ คนที่ 2 เป็นพระโอรสคือ เจ้าชายเฮนรีแห่งเวลส์ แต่ก็สิ้นพระชนม์หลังประสูติ 52 วัน ต่อมาก็ให้กำเนิดโอรสอีกพระนามว่า เฮนรี แต่ก็สิ้นพระชนม์ในไม่กี่ชั่วโมง จากนั้นก็ให้กำเนิดพระราชธิดาคือ เจ้าหญิงแมรีซึ่งต่อมาคือสมเด็จพระราชินีนาถแมรีที่ 1 แห่งอังกฤษเป็นบุตรพระองค์เดียวที่ยังดำรงพระชนม์ชีพอยู่จนเจ้าหญิงได้ครองราชย์ และบุตรองค์สุดท้ายของพระนางคือพระธิดาและสิ้นพระชนม์ในเวลาต่อมา

พระเจ้าเฮนรีที่ 8 แห่งอังกฤษได้ทรงพิจารณาแล้วว่าการมีพระโอรสเป็นทายาทสำคัญมากเนื่องจากราชวงศ์ทิวดอร์เป็นราชวงศ์ใหม่และการมีพระราชโอรสเป็นลักษณะถูกต้องตามกฎหมาย และอังกฤษเคยมีกษัตริย์ที่เป็นสตรีมาแล้วคือ จักรพรรดินีมาทิลดาพระราชธิดาในพระเจ้าเฮนรีที่ 1 แห่งอังกฤษทำให้บ้านเมืองวุ่นวายและเกิดสงครามกลางเมืองขึ้น ซึ่งความพินาศของสงครามกลางเมืองก็มีให้เห็นแล้วในสงครามดอกกุหลาบ

ในปีพ.ศ. 2063 พระนัดดาของพระนางกาตาลินาคือ จักรพรรดิคาร์ลที่ 5 แห่งจักรพรรดิโรมันอันศักดิ์สิทธิ์ได้เดินทางมาที่ลอนดอนและพระนางได้กระตุ้นให้พระเจ้าเฮนรีเจริญสัมพันธไมตรักับสมเด็จพระจักรพรรดิชาลส์ลที่ 5 ซึ่งดีกว่าการเจริญสัมพันธไมตรีกับฝรั่งเศส ภายในเวลา 2 ปีได้ประกาศสงครามกับฝรั่งเศสโดยพระจักรพรรดิได้หมั้นกับเจ้าหญิงแมรี่