การระบาดกว้างขวางที่สุดในประวัติศาสตร์ของโรคไวรัสอีโบลา เริ่มในประเทศกินีในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2556 และยังมีการเสียชีวิตอย่างสำคัญเรื่อยมาเป็นเวลาสองปี จนกำลังมีการประกาศว่ายุติในเดือนมกราคม พ.ศ. 2559[12] โรคระบาดกระจุกอยู่ในหลายประเทศแอฟริกาตะวันตก ได้แก่ ประเทศไลบีเรีย กินีและเซียร์ราลีโอน โดยมีการระบาดขนาดเล็กที่อื่น โรคมีอัตราตายสำคัญ โดยอัตราป่วยตายที่รายงานถึง 70%[13][14][15][note 1] และโดยเฉพาะ 57–59% ของผู้ป่วยที่เข้ารักษาในโรงพยาบาล[16] มีการอธิบายโรคไวรัสอีโบลาครั้งแรกในปี พ.ศ. 2519 ในการระบาดพร้อมกันสองครั้งในเซาท์ซูดานและสาธารณรัฐประชาธิปไตยคองโก แต่ครั้งนี้เป็นการระบาดของอีโบลาครั้งแรกในอนุทวีปแอฟริกาตะวันตก การระบาดเริ่มในกินีในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2556 แล้วลามไปไลบีเรียและเซียร์ราลีโอน[13] เกิดการระบาดเล็กในประเทศไนจีเรียและมาลี[7][17] และมีผู้ป่วยเดี่ยวในประเทศเซเนกัล[18] สหราชอาณาจักรและซาร์ดีเนีย[15] ผู้ป่วยจากนอกประเทศในสหรัฐอเมริกาและสเปนนำสู่การติดเชื้อทุติยภูมิของบุคลากรทางการแพทย์ แต่มิได้แพร่ไปอีก[19][20] วันที่ 14 มกราคม พ.ศ. 2559 องค์การอนามัยโลก (WHO) และรัฐบาลที่เกี่ยวข้องรายงานผู้ป่วยต้องสงสัยรวม 28,638 คน และเสียชีวิต 11,315 คน[21] แม้องค์การอนามัยโลก เชื่อว่าตัวเลขนี้ประเมินขนาดของการระบาดครั้งนี้ต่ำกว่าจริงมากพอควร[22][23] องค์การอนามัยโลกยังเตือนว่าอาจเกิดการระบาดเล็กอีกในอนาคต และควรระมัดระวังต่อไป[24]ครั้งนี้เป็นการระบาดของอีโบลาครั้งแรกที่แตะสัดส่วนโรคระบาด การระบาดครั้งก่อน ๆ สามารถควบคุมได้ในไม่กี่สัปดาห์ ความยากจนสุดขั้ว ระบบสาธารณสุขที่ทำหน้าที่บกพร่อง ข้าราชการที่ไม่ไว้วางใจหลังการขัดกันด้วยอาวุธนานหลายปี และความล่าช้าในการสนองตอบการระบาดเป็นเวลาหลายเดือนทั้งหมดล้วนส่งเสริมให้การควบคุมโรคระบาดล้มเหลว ปัจจัยอื่นมีขนบธรรมเนียมฝังศพของท้องถิ่นที่ชำระศพหลังเสียชีวิตและการแพร่ไปนครที่มีประชากรอยู่หนาแน่น[25][26][27][28][29] เมื่อโรคระบาดแพร่กระจาย หลายโรงพยาบาลซึ่งขาดแคลนเจ้าหน้าที่และเวชภัณฑ์ ไม่สามารถแบกรับภาระไหวและปิด ทำให้ผู้เชี่ยวชาญด้านสาธารณสุขบางคนแถลงว่า ความไร้สามารถรักษาความต้องการทางการแพทย์อื่นอาจทำให้ "ยอดผู้เสียชีวิตเพิ่ม[ซึ่ง]เป็นไปได้ว่าอาจสูงกว่าโรคระบาดเอง"[30][31] เจ้าหน้าที่โรงพยาบาลซึ่งทำงานใกล้ชิดกับสารคัดหลั่งที่ติดต่อทางสัมผัสของผู้เป็นโรค เป็นกลุ่มเสี่ยงสูงเป็นพิเศษต่อการรับเชื้อ ในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2557 องค์การอนามัยโลก รายงานว่า ร้อยละ 10 ของผู้เสียชีวิตเป็นเจ้าหน้าที่สาธารณสุข[32] ในเดือนกันยายน พ.ศ. 2557 มีการประมาณว่า ขีดความสามารถของประเทศสำหรับการรักษาผู้ป่วยอีโบลานั้นขาดเทียบเท่า 2,122 เตียง ในเดือนธันวาคม มีจำนวนเตียงเพียงพอรักษาและแยกผู้ป่วยอีโบลาที่มีรายงานทั้งหมด แม้การกระจายของผู้ป่วยที่ไม่สม่ำเสมอส่งผลให้มีการขาดแคลนอย่างรุนแรงในบางพื้นที่[33] วันที่ 28 มกราคม พ.ศ. 2558 องค์การอนามัยโลก รายงานว่า เป็นครั้งแรกนับแต่สัปดาห์ที่ 29 มิถุนายน 2557 ซึ่งมีรายงานผู้ป่วยยืนยันใหม่น้อยกว่า 100 คนในสามประเทศที่ได้รับผลกระทบมากที่สุด จากนั้นการสนองตอบโรคระบาดเคลื่อนไประยะที่สอง เมื่อความสนใจเปลี่ยนจากการชะลอการแพร่เชื้อเป็นการหยุดโรคระบาด[34] วันที่ 8 เมษายน พ.ศ. 2558 องค์การอนามัยโลก รายงานว่ามีผู้ป่วยยืนยันรวมเพียง 30 คน[35] และการปรับรายสัปดาห์ของวันที่ 29 กรกฎาคมรายงานผู้ป่วยเพียง 7 คน[36] วันที่ 7 ตุลาคม 2558 ประเทศที่ได้รับผลกระทบร้ายแรงที่สุดทั้งสามประเทศบันทึกว่าไม่มีผู้ป่วยใหม่ในสัปดาห์นั้นเป็นครั้งแรก[37] ทว่า เมื่อปลายปี 2558 แม้การระบาดขนาดใหญ่จะยุติลงแล้ว แต่ยังมีผู้ป่วยใหม่เกิดห่าง ๆ เกิดอยู่ ซึ่งขัดขวางความหวังที่จะสามารถประกาศว่าโรคระบาดสิ้นสุดลงแล้ว[38]วันที่ 8 สิงหาคม 2557 องค์การอนามัยโลกประกาศให้การระบาดนี้เป็นภาวะฉุกเฉินทางสาธารณสุขที่เป็นปัญหาระหว่างประเทศ[39] WHO ถูกวิจารณ์อย่างกว้างขวางว่าลงมือปฏิบัติล่าช้าเพื่อจัดการกับโรคระบาดนี้[40] เดือนกันยายน 2557 แพทย์ไร้พรมแดน องค์การนอกภาครัฐซึ่งมีเจ้าหน้าที่มากที่สุดที่ทำงานในประเทศที่ได้รับผลกระทบ วิจารณ์การสนองระหว่างประเทศเพิ่มขึ้น เมื่อวันที่ 3 กันยายน ประธานแพทย์ไร้พรมแดนกล่าวถึงการขาดความช่วยเหลือจากประเทศสมาชิกสหประชาชาติ ว่า "หกเดือนกับโรคระบาดอีโบลาที่เลวร้ายที่สุดในประวัติศาสตร์ โลกกำลังพ่ายการต่อสู้เพื่อจำกัดมัน"[41] ในถ้อยแถลงเมื่อวันที่ 26 กันยายน องค์การอนามัยโลกแถลงว่า "โรคระบาดอีโบลาซึ่งกำลังผลาญแอฟริกาตะวันตกบางส่วนเป็นภาวะฉุกเฉินสาธารณสุขเฉียบพลันที่รุนแรงที่สุดที่พบในสมัยใหม่" และผู้อำนวยการองค์การอนามัยโลก มาร์กาเรต ชาน เรียกโรคระบาดนี้ว่า "ใหญ่สุด ซับซ้อนที่สุด และรุนแรงที่สุดเท่าที่เราเคยเห็น"[42] ในเดือนมีนาคม 2558 กลุ่มพัฒนาสหประชาชาติรายงานว่า เนื่องจากการลดการค้า การปิดพรมแดน การยกเลิกเที่ยวบินและการลงทุนต่างชาติและกิจกรรมการท่องเที่ยวที่เกิดจากความเสื่อมเสีย โรคระบาดนี้ได้ส่งผลลัพธ์ทางเศรษฐกิจใหญ่หลวงทั้งในพื้นที่ที่ได้รับผลกระทบในแอฟริกาตะวันตกและแม้แต่ในชาติแอฟริกาอื่นที่ไม่มีผู้ป่วยอีโบลา[43]วันที่ 31 กรกฎาคม 2558 WHO ประกาศ "การพัฒนาที่มีความหวังอย่างยิ่ง" ในการแสวงวัคซีนที่มีประสิทธิภาพสำหรับโรคอีโบลา ขณะที่วัคซีนนี้แสดงประสิทธิพลัง 100% ในปัจเจกบุคคล แต่จำเป็นต้องมีหลักฐานที่สรุปได้มากกว่านี้ถึงขีดความสามารถในการป้องกันประชากรผ่านภูมิคุ้มกันหมู่ก่อน[44][45]ในเดือนสิงหาคม 2558 หลังมีความคืบหน้าพอควรในการลดขนาดของโรคระบาด WHO จัดการประชุมเพื่อดำเนิน "แผนการดูแลครอบคลุมสำหรับผู้รอดชีวิตอีโบลา" และระบุการวิจัยที่ต้องการทำให้การดูแลเชิงคลินิกและความเป็นอยู่ดีทางสังคมให้เหมาะที่สุด ปัญหาพิเศษ คือ การวิจัยล่าสุดที่แสดงว่าผู้รอดชีวิตจากอีโบลาบางคนประสบสิ่งที่เรียก กลุ่มอาการหลังอีโบลา ซึ่งมีอาการรุนแรงจนผู้นั้นอาจต้องดูแลรรักษาทางการแพทย์เป็นเวลาหลายเดือนถึงหลายปี[46][47] เมื่อโรคระบาดใกล้สิ้นสุดในเดือนธันวาคม 2558 สหประชาชาติประกาศว่า มีเด็กกำพร้า 22,000 คนจากการเสียบิดาหรือมารดาหรือทั้งสองเนื่องจากอีโบลา[48]