ความเสียหายต่อดีเอ็นเอดูเหมือนจะเป็นเหตุหลักของโรคมะเร็ง[12][13]ถ้ากระบวนการซ่อมดีเอ็นเอแบบแม่นยำ (accurate DNA repair) ไม่เพียงพอ ความเสียหายต่อดีเอ็นเอมักจะสะสมเพิ่มพูนขึ้นความเสียหายที่ไม่ได้ซ่อมสามารถเพิ่มความผิดพลาดเหตุการกลายพันธุ์ในช่วงการถ่ายแบบ (DNA replication) เพราะกระบวนการ translesion synthesis[upper-alpha 2]ที่มักคลาดเคลื่อนความเสียหายต่อดีเอ็นเอยังสามารถเพิ่มความเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์เนื่องกับความคลาดเคลื่อนช่วงการซ่อมดีเอ็นเอ[15][16]การกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์สามารถก่อมะเร็ง ดังนั้น การลดและการเพิ่มองค์ประกอบของเซลล์เนื่องกับยีนที่ได้ซ่อม คือที่เปลี่ยนการแสดงออกของยีน น่าจะเป็นเหตุหลักของมะเร็งที่แย่ลง ๆ[17][18]

งานศึกษาหนึ่งได้สรุปว่า การลดการแสดงออกทางอีพีเจเนติกส์ของยีนซ่อมดีเอ็นเอ คือ MGMT เกิดในมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ 93%, ในมะเร็งกระเพาะอาหาร 88%, ในมะเร็งไทรอยด์ 74%, ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ 40-90% และในมะเร็งสมอง 50%[ต้องการอ้างอิง]โดยนัยเดียวกัน การลดการแสดงออกทางอีพีเจเนติกส์ของยีน LIG4 เกิดในมะเร็งลำไส้ใหญ่ 82% และการลดการแสดงออกของยีน NEIL1 เกิดในมะเร็งศีรษะและคอ 62% และในมะเร็งปอดประเภท (NSCLC) 42%

การเพิ่มการแสดงออกทางอีพีเจเนติกส์ของยีนซ่อมดีเอ็นเอ PARP1 และ FEN1 เกิดในโรคมะเร็งหลายอย่างPARP1 และ FEN1 เป็นยีนจำเป็นในการซ่อมดีเอ็นเอโดยวิธี microhomology-mediated end joining ซึ่งมักคลาดเคลื่อนและทำให้กลายพันธุ์ถ้าวิถีนี้ทำงานเพิ่มขึ้น การกลายพันธุ์ที่เกินไปอาจก่อมะเร็งPARP1 จะแสดงออกมากเกินในมะเร็งเม็ดเลือดขาวเหตุไทโรซีน (tyrosine kinase-activated leukemias), ในนิวโรบลาสโตมา, ในเนื้องอกอัณฑะและที่เกี่ยวกับเซลล์สืบพันธุ์อื่น ๆ และใน Ewing's sarcomaส่วน FEN1 จะแสดงออกเกินในมะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งกระเพาะอาหาร นิวโรบลาสโตมา มะเร็งตับอ่อน และมะเร็งปอดโดยมาก