เมื่อนายอภิรักษ์ โกษะโยธิน ดำรงตำแหน่งครบวาระ 4 ปี จึงมีการเลือกตั้งผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานครคนใหม่ในวันที่ 5 ตุลาคม พ.ศ. 2551 โดยมีผู้สมัครเปิดตัวกันหลายคน เช่น ดร.เกรียงศักดิ์ เจริญวงศ์ศักดิ์, หม่อมหลวงณัฏฐกรณ์ เทวกุล, นายชูวิทย์ กมลวิศิษฏ์ และนางลีนา จังจรรจา ในนามผู้สมัครอิสระ ทั้งนี้ทางพรรคประชาธิปัตย์มีมติให้ นายอภิรักษ์ โกษะโยธิน ลงสมัครรับเลือกตั้งอีกครั้งเป็นสมัยที่ 2 อีกด้วย โดยนายอภิรักษ์ได้ยื่นหนังสือลาออกอย่างเป็นทางการเมื่อวันที่ 22 สิงหาคม พ.ศ. 2551 โดยให้ นายพงษ์ศักดิ์ เสมสันต์ ปลัดกรุงเทพมหานคร ปฏิบัติหน้าที่แทน ทั้งนี้เพื่อให้เป็นไปตามกฎหมายการเลือกตั้งปัจจุบัน

ต่อมา ม.ล.ณัฏฐกรณ์ ได้ถอนตัวไปเนื่องจากอ้างถึงผลสำรวจว่าคะแนนนิยมยังห่างจากนายอภิรักษ์มาก และการเปิดรับสมัครวันแรก มีขึ้นในวันที่ 1 กันยายน พ.ศ. 2551 ทั้งนี้มีผู้สมัครหลายรายได้ไปยื่นสมัครเช่น นายอภิรักษ์ โกษะโยธิน, นายชูวิทย์ กมลวิศิษฏ์, นางลีนา จังจรรจา เป็นต้น ในขณะเดียวกัน นายประภัสร์ จงสงวน ผู้ว่าการการรถไฟฟ้าขนส่งมวลชนแห่งประเทศไทยก็ได้ลาออกจากตำแหน่ง เพื่อรับสมัครเลือกตั้งในสังกัดพรรคพลังประชาชน ในวันที่ 2 กันยายน พ.ศ. 2551 ด้วย