การ์โล มาแดร์โนเริ่มอาชีพในเหมืองหินอ่อนทางด้านเหนือสุดของอิตาลี ก่อนจะที่ย้ายไปกรุงโรมพร้อมกับพี่น้องสี่คน เมื่อ ค.ศ. 1588 เพื่อไปช่วยโดเมนีโก ฟอนตานา (Domenico Fontana) ผู้เป็นลุง งานแรกของมาแดร์โนก็คือตัดสลักหินซึ่งทำให้เป็นพื้นฐานในทางอาชีพสถาปนิกต่อมา งานที่ทำด้วยตนเองเป็นชิ้นแรกเมื่อปี ค.ศ. 1596 เป็นงานด้านหน้าของวัดซานตาซูซานนา (Santa Susanna) ซึ่งแสดงถึงความเติบโตเต็มที่ของงานและความมั่นใจในฝีมือของเขาเอง และเป็นงานเห็นได้ชัดของการแยกตัวจากสถาปัตยกรรมแบบจริตนิยมอย่างวัดเยซู มาเป็นแบบที่เรียกว่าสถาปัตยกรรมบาโรก ลักษณะโครงสร้างจะมีพลวัตของการจัดวางระหว่างเสาแบบต่าง ๆ โดยมีมุขยื่นออกมาทางด้านหน้าที่เต็มไปด้วยสิ่งตกแต่งซึ่งทำให้สิ่งก่อสร้างมีลักษณะซับซ้อนขึ้น ถึงแม้การว่าลักษณะโครงสร้างจะมีลูกเล่นแต่ก็ไม่ได้ละทิ้งกฎของการออกแบบ ๆ คลาสสิก จึงไม่ขาดความขึงขัง

งานด้านหน้าของวัดซานตาซูซานนาทำให้สมเด็จพระสันตะปาปาปอลที่ 5มีความสนใจในงานของมาแดร์โน เพราะพระองค์เป็นหัวหน้าสถาปนิกของมหาวิหารเซนต์ปีเตอร์ซึ่งเป็นตำแหน่งที่ได้รับการแต่งตั้งเมื่อปี ค.ศ. 1603 พระสันตะปาปาปอลที่ 5 จึงเรียกตัวมาแดร์โนมาขยายผังงานของมีเกลันเจโลสำหรับมหาวิหาร และออกแบบทางเดินกลางและด้านหน้ามหาวิหารใหม่ ด้านหน้าสร้างเสร็จเมื่อปี ค.ศ. 1612 มีระเบียงอย่างสวยงามเหนือประตูสำหรับพระสันตะปาปาทรงออกไปประทานพร มาแดร์โนเปลี่ยนผังของมีเกลันเจโลจากกากบาท (Greek cross) มาเป็นทรงกางเขน (Latin cross) ซึ่งถูกวิจารณว่าทำให้บังโดมเมื่อมองมหาวิหารจากจัตุรัสนักบุญปีเตอร์ด้านหน้ามหาวิหารซึ่งความจริงแล้วถนนกว้างด้านหน้าจัตุรัสมาทำกันภายหลัง

งานส่วนใหญ่ของมาแดร์โนมักจะเป็นการเปลี่ยนแปลงสิ่งก่อสร้างเก่า สิ่งก่อสร้างที่มาแดร์โนทั้งออกแบบและสร้างก็คือวัดซานตามารีอาเดลลาวิตโตเรีย (Santa Maria della Vittoria) ระหว่างปี ค.ศ. 1608 ถึงปี ค.ศ. 1620 ซึ่งเป็นผลงานชิ้นเอกของมาแดร์โน แต่มักจะถูกละเลยเมื่อเทียบกับวัดคอร์นา โรและรูปสลักที่มีชื่อ "Ecstasy of St Theresa" ที่สร้างและสลักโดยจัน โลเรนโซ แบร์นีนี ด้านหน้าของวัดไม่ใช้ผลงานของมาแดร์โน

แม้แต่วัดซานตันเดรอาเดลลาวัลเลซึ่งเป็นงานชิ้นเอกของมาแดร์โน เขาก็ไม่ได้สร้างทั้งหมด สำหรับวัดนี้ก็ออกแบบด้านหน้าและสร้างโดมซึ่งเป็นโดมที่ใหญ่เป็นที่สองของกรุงโรม ตัววัดเดิมออกแบบสำหรับนักบวช (Theatines) โดยจูเซปเป ฟรันเชสโก กรีมัลดี (Giuseppe Francesco Grimaldi) และจาโกโม เดลลา ปอร์ตา (Giacomo della Porta) เมื่อปี ค. ศ. 1540 ซึ่งเป็นผังแบบเยซูอิด ทรงกางเขน ทางเดินกลางกว้างไม่มีทางเดินข้าง และมีคูหาสวดมนต์เลยไปจากซุ้มโค้ง แท่นบูชาเอกอยู่ตรงจุดตัดระหว่างทางเดินกลางกับแขนกางเขนภายใต้โดมของมาแดร์โน (จิตรกรรมฝาผนังเขียนโดยโจวันนี ลันฟรังโก)

ผังแรกออกแบบเมื่อปี ค.ศ. 1608 การก่อสร้างระหว่างปี ค.ศ. 1621 ถึงปี ค.ศ. 1625 ด้านหน้าวัดเสร็จได้ครึ่งเดียวเมื่อมาแดร์โนเสียชีวิต และมาสร้างเสร็จตามที่มาแดร์โนออกแบบไว้โดยการ์โล ฟอนตานา (Carlo Fontana) ด้านหน้าของลักษณะเช่นด้านหน้าของวัดเยซูมาแดร์โนเพิ่มความอ่อนช้อย ความมีลีลา โดยการเล่นระดับและใช้บัวชนิดต่าง ๆ ช่วยทำให้เพิ่ม "chiaroscuro" เช่นการฝังเสาแนบเข้าไปในช่องที่ลึกเข้าไปในผนังซึ่งทำให้เห็นเป็นเงาโครงร่าง และการทำองค์ประกอบให้แน่นขึ้นเพื่อจะให้ได้ความรู้สึกว่าส่วนประกอบมีจังหวะสอดคล้องกันดีขึ้น