ยุคอินคา

เมืองกุสโกเป็นเมืองหลวงของจักรวรรดิอินคา ตามตำนานของอินคา เมืองกุสโกถูกสร้างโดยปาชากูตี ผู้ซึ่งทำลายเมืองเก่าและสร้างกุสโกใหม่ให้เป็นศูนย์กลางแห่งอาณาจักรอินคาที่ยิ่งใหญ่ แต่จากหลักฐานทางโบราณคดีบ่งชี้ว่าเมืองนี้ได้ค่อย ๆ พัฒนาขึ้นตั้งแต่สมัยก่อนปาชากูตีแล้ว

เมืองถูกแบ่งออกเป็นสองส่วนคือกุสโกตอนบน (Hanan) และกุสโกตอนล่าง (Urin) ซึ่งถูกแบ่งย่อยต่อไปอีกเป็น 4 เขต (suyu) ได้แก่ ชินไชย์ซูยู (เขตตะวันตกเฉียงเหนือ) อันตีซูยู (เขตตะวันออกเฉียงเหนือ) กุนตีซูยู (เขตตะวันตกเฉียงใต้) และกูยาซูยู (เขตตะวันออกเฉียงใต้) ถนนจากทั้งสี่ส่วนนี้เชื่อมต่อไปถึงสี่ภาคของอาณาจักร ผู้นำของแต่ละภาคจะต้องสร้างบ้านในเขตเมืองกุสโกและเข้ามาอาศัยอยู่ทุกปี หลังจากสมัยของจักรพรรดิปาชากูตี เมื่อกษัตริย์สิ้นพระชนม์ บัลลังก์จะตกเป็นของพระราชโอรส แต่ดินแดนของกษัตริย์จะถูกแบ่งกันในหมู่พระราชวงศ์พระองค์อื่น ๆ ดังนั้นจักรพรรดิพระองค์ใหม่จึงต้องขยายดินแดนใหม่เพิ่มให้กับจักรวรรดิ

ยุคหลังโคลัมบัส

ฟรันซิสโก ปีซาร์โร ผู้ซึ่งเอาชนะจักรพรรดิแห่งอินคาได้เดินทางมาถึงเมืองกุสโกอย่างเป็นทางการในวันที่ 23 มีนาคม พ.ศ. 2077 หลังจากนั้นมีการสร้างสถาปัตยกรรมใหม่ ๆ ที่เป็นการผสมผสานระหว่างวัฒนธรรมอินคาและอิทธิพลของศิลปะสเปนหลายแห่ง เช่นโบสถ์ซานตากลารา