คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยพะเยา เดิมเป็นกลุ่มวิชาวิทยาศาสตร์ และเทคโนโลยีของมหาวิทยาลัยนเรศวร วิทยาเขตสารสนเทศพะเยา จัดตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 22 มิถุนายน พ.ศ. 2544 [1] โดยเริ่มรับนิสิตสาขาวิชาที่เกี่ยวข้องกับวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีตั้งแต่ปีการศึกษา 2543 ได้แก่ สาขาวิชาพืชศาสตร์ สาขาวิชาการประมง และสาขาวิชาอุตสาหกรรมเกษตร โดยดำเนินการจัดการหลักสูตรภายใต้คณะเกษตรศาสตร์ ทรัพยากรธรรมชาติและสิ่งแวดล้อม มหาวิทยาลัยนเรศวร และการบริหารหลักสูตรโดยสำนักวิชาการ วิทยาเขตสารสนเทศพะเยา ต่อมาในปีการศึกษา 2545 ได้เปิดรับนิสิตเพิ่มเติมในอีก 2 สาขาวิชา คือ สาขาวิชาเคมี และสาขาวิชาชีววิทยา รวมเป็น 5 สาขาวิชา

ต่อมาเมื่อวันที่ 28 มิถุนายน พ.ศ. 2547 มีการปรับโครงสร้างการบริหารด้านวิชาการขึ้นใหม่ กลุ่มวิชาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีได้เปลี่ยนเป็นสำนักวิชาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี และได้แยกสาขาวิชาพืชศาสตร์ สาขาวิชาการประมง และสาขาวิชาอุตสาหกรรมเกษตร ไปจัดตั้งเป็นสำนักวิชาใหม่ภายใต้ชื่อ สำนักวิชาเกษตรศาสตร์ ทรัพยากรธรรมชาติ และสิ่งแวดล้อม [2] จึงทำให้สำนักวิชาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี จัดบริหารการสอนใน 2 สาขาวิชาที่เหลือและต่อมาได้เปิดรับนิสิตเพิ่มเติมอีก 6 สาขาวิชา คือ สาขาวิชาจุลชีววิทยา (แยกไปตั้งเป็น สำนักวิชาวิทยาศาสตร์การแพทย์ ตั้งแต่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2550[3]) ฟิสิกส์ คณิตศาสตร์ วัสดุศาสตร์ วิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีการกีฬา

ต่อมา เมื่อวันที่ 21 กรกฎาคม พ.ศ. 2550 ในคราวประชุมครั้งที่ 13 (4/2550) สภามหาวิทยาลัยนเรศวร ได้มีมติให้เปลี่ยนชื่อ "มหาวิทยาลัยนเรศวร วิทยาเขตสารสนเทศพะเยา" เป็น "มหาวิทยาลัยนเรศวร พะเยา" [4] และได้มีการตราพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยพะเยา พ.ศ. 2553 เมื่อวันที่ 12 กรกฎาคม พ.ศ. 2553 และประกาศในราชกิจจานุเบกษาเมื่อวันที่ 16 กรกฎาคม พ.ศ. 2553[5] จึงถือได้ว่ามหาวิทยาลัยพะเยาได้แยกออกจากมหาวิทยาลัยนเรศวร และเป็นมหาวิทยาลัยเอกเทศอย่างเต็มรูปแบบ ดังนั้นสำนักวิชาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีจึงได้เป็นองค์กรที่เทียบเท่าคณะและได้เปลี่ยนเป็นคณะวิทยาศาสตร์ ตามประกาศมหาวิทยาลัยพะเยา เรื่อง การจัดตั้งส่วนงานวิชาการของมหาวิทยาลัยพะเยา พ.ศ. 2553 ตั้งแต่วันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2553 เป็นต้นมา [6]