เมื่อ ปี พ.ศ. 2539 มหาวิทยาลัยมหาสารคาม ได้จัดทำโครงการจัดตั้งคณะเภสัชศาสตร์ขึ้นในสังกัดคณะวิทยาศาสตร์ การดำเนินงานในระยะแรกเป็นการเตรียมความพร้อมด้านอาจารย์ด้วยการคัดเลือกบุคคลเข้ารับทุนศึกษาต่อในระดับ ปริญญาโทและเอก

ปี พ.ศ. 2541 มหาวิทยาลัยมหาสารคามและ กระทรวงสาธารณสุข ได้จัดทำข้อตกลงความร่วมมือจัดการศึกษาหลักสูตรสาธารณสุขศาสตรบัณฑิต โดยให้อยู่ในความรับผิดชอบของโครงการจัดตั้งคณะเภสัชศาสตร์ ทำให้พันธกิจของโครงการมีขอบเขตความรับผิดชอบ 2 สาขาวิชา คือ สาขาวิชาเภสัชศาสตร์และสาขาวิชาสาธารณสุขศาสตร์ จึงมีการเปลี่ยนชื่อโครงการให้เหมาะสมและสอดคล้องกับพันธกิจที่เพิ่มขึ้น เป็น "โครงการจัดตั้งคณะเภสัชศาสตร์และวิทยาศาสตร์สุขภาพ"

วันที่ 13 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2542 สภามหาวิทยาลัยมหาสารคาม มีมติให้จัดตั้ง "คณะเภสัชศาสตร์และวิทยาศาสตร์สุขภาพ" ขึ้นเป็นหน่วยงานภายในมหาวิทยาลัยลำดับที่ 7 ของมหาวิทยาลัย นับเป็นคณะเภสัชศาสตร์ ลำดับที่ 12 ของประเทศไทย และเป็นลำดับที่ 3 ของภาคตะวันออกเฉียงเหนือ มีศาสตราจารย์อาร์เอ็มอี ริชาร์ด(Prof. RME Richards, OBE) ดำรงตำแหน่งรักษาการคณบดีเป็นคนแรก ในช่วงปีการศึกษา 2541-2544 เปิดสอนระดับปริญญาตรี 3 หลักสูตร ดังนี้

• หลักสูตรสาธารณสุขศาสตรบัณฑิต ต่อเนื่อง 2 ปี รับนิสิตรุ่นแรกในปี 2541
• หลักสูตรเภสัชศาสตรบัณฑิต (PharmD) ต่อเนื่อง 2 ปี รับนิสิตรุ่นแรกในปี 2542
• หลักสูตรเภสัชศาสตรบัณฑิต (PharmD) รับนิสิตรุ่นแรกในปี 2543

ปีการศึกษา 2545 ได้เปิดหลักสูตรใหม่เพิ่มขึ้นอีก 2 หลักสูตร ระดับปริญญาตรี ได้แก่ หลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิต สาขาวิชาการแพทย์แผนไทยประยุกต์ ต่อเนื่อง 2 ปี ระดับปริญญาโทได้แก่ หลักสูตรสาธารณสุขศาสตรมหาบัณฑิต คณะจึงมีขอบเขตความรับผิดชอบเพิ่มขึ้นเป็น 3 สาขาวิชา ได้แก่ สาขาวิชาเภสัชศาสตร์ สาขาวิชาสาธารณสุขศาสตร์ และสาขาวิชาการแพทย์แผนไทยประยุกต์ ในเดือนสิงหาคม 2546 มีการแยกสาขาวิชาสาธารณสุขศาสตร์ออกไปจัดตั้งเป็นคณะสาธารณสุขศาสตร์ ในเดือนมกราคม 2547 มีการย้ายสาขาวิชาการแพทย์แผนไทยประยุกต์ออกไปสังกัดคณะแพทยศาสตร์ ส่งผลให้ในวันที่ 9 มภาพันธ์ 2548 สภามหาวิทยาลัยมหาสารคาม ได้ปรับปรุงระเบียบและเปลี่ยนชื่อคณะเภสัชศาสตร์และวิทยาศาสตร์สุขภาพ เป็น "คณะเภสัชศาสตร์" เรียกชื่อเป็นภาษาอังกฤษว่า "Faculty of Pharmaceutical Sciences"