คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคามได้รับการสนับสนุนให้ก่อตั้งในสมัยของอธิการบดี เภสัชกร ศาสตราจารย์ (พิเศษ) ดร.ภาวิช ทองโรจน์โดยทาบทาม ศาสตราจารย์ นายแพทย์สมพร โพธินาม เป็นประธานโครงการจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคามซึ่งมีแนวคิดให้คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคามเป็นสถาบันที่เป็นเลิศทางวิชาการด้านเวชศาสตร์ครอบครัวผลิตบัณฑิตและแพทย์เฉพาะทางด้านเวชศาสตร์ครอบครัวและชุมชนที่มีคุณภาพ กอปรด้วยคุณธรรมและจริยธรรม สร้างงานวิจัยที่มีคุณค่าเป็นแหล่งอ้างอิงทางวิชาการของท้องถิ่น ประเทศชาติ และนานาชาติและยุทธศาสตร์ที่จะทำให้เกิดผลสำเร็จตามวัตถุประสงค์คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม ได้รับการจัดตั้งเป็นหน่วยงานภายในมหาวิทยาลัย ตามมติที่ประชุมสภามหาวิทยาลัย ครั้งที่ 10/2546 เมื่อวันที่ 21 พฤศจิกายน 2546 โดยดำเนินการในรูปแบบหน่วยงานนอกระบบราชการที่เน้นความคล่องตัวมีประสิทธิภาพและพึ่งตนเองมากที่สุดและได้รับโอนหลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิต สาขาวิชาการแพทย์แผนไทยประยุกต์ จากคณะเภสัชศาสตร์และวิทยาศาสตร์สุขภาพไว้ในคณะแพทยศาสตร์ เมื่อวันที่ 15 มกราคม 2547 มีนิสิต 84 คน จำนวน 2 รุ่น และหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิต (6 ปี) หลักสูตรใหม่ พ.ศ. 2549ได้การรับรองจากแพทยสภา เมื่อวันที่ 19 มีนาคม 2549 และได้รับความเห็นชอบจากที่ประชุมสภามหาวิทยาลัย ครั้งที่ 5 / 2549 เมื่อวันที่ 26 พฤษภาคม 2549

ปัจจุบันคณะแพทยศาสตร์ ดำเนินการจัดการเรียนการสอน 5 หลักสูตร คือ หลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิต (6 ปี) (หลักสูตรใหม่ พ.ศ. 2549)หลักสูตรแพทย์แผนไทยประยุกต์บัณฑิต (หลักสูตรปรับปรุง พ.ศ. 2556) หลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิต สาขาเวชกิจฉุกเฉิน หลักสูตรวิทยาศาสตร์มหาบัณฑิต สาขาวิทยาศาสตร์สุขภาพ และหลักสูตรปรัชญาดุษฎีบัณฑิตสาขาวิชาวิทยาศาสตร์สุขภาพ

คณะแพทยศาสตร์ ได้ดำเนินการเปิดให้บริการทางการแพทย์ เป็นครั้งแรก ณ ศูนย์บริการทางการแพทย์ (ที่ตั้งขามเรียง) เมื่อวันที่ 1 กรกฎาคม 2547 และเปิดให้บริการ ณ ศูนย์บริการทางการแพทย์ (เขตพื้นที่ในเมือง) เมื่อวันที่ 6 กุมภาพันธ์ 2549คณะแพทยศาสตร์ ยังได้เปิดศูนย์บริการทางการแพทย์แผนไทยประยุกต์ โดยให้บริการด้านการหัตถบำบัดและรักษาโรคด้วยยาสมุนไพรและส่งเสริมสุขภาพ เมื่อวันที่ 12 กรกฎาคม 2549 และเปิดสถานผลิตยาและผลิตภัณฑ์สมุนไพร เมื่อวันที่ 17 พฤษภาคม 2550

มีโรงพยาบาลสุทธาเวช เป็นโรงพยาบาลในสังกัดคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม เพื่อให้บริการแก่ประชาชนทั่วไปและเป็นที่ฝึกฝนประสบการณ์ของนิสิตแพทย์ของมหาวิทยาลัย