โครงการจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ เริ่มดำเนินการมาตั้งแต่ปี พ.ศ. 2523 รับความเห็นชอบจากคณะรัฐมนตรี ตรงกับรัฐบาลของ ฯพณฯ องคมนตรีและรัฐบุรุษ พลเอกเปรม ติณสูลานนท์ซึ่งเป็นนายกรัฐมนตรีในขณะนั้น และได้รับการอนุมัติให้จัดตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 16 มิถุนายน พ.ศ. 2528

คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ ได้ก่อตั้งขึ้นเพื่อแก้ไขปัญหาการขาดแคลนแพทย์ของประเทศเกิดขึ้นจากความร่วมมือประสานงานระหว่างมหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒกับกรุงเทพมหานคร โดยให้โรงพยาบาลวชิรพยาบาล (ปัจจุบัน คณะแพทยศาสตร์วชิรพยาบาล) เป็นฐานการศึกษาระยะคลินิก (ชั้นปีที่ 4-6) ยึดนโยบายประหยัดงบประมาณแผ่นดิน นำทรัพยากรทั้งบุคคล วัตถุ และองค์กรที่มีอยู่แล้วมาใช้ให้เกิดประโยชน์สูงสุด นอกจากนี้ยังได้รับความร่วมมือจากโรงพยาบาลตำรวจ สำนักงานตำรวจแห่งชาติ และโรงพยาบาลส่วนภูมิภาคในสังกัดกระทรวงสาธารณสุขที่มีอยู่แล้ว เป็นสถาบันสมทบเพื่อจัดการเรียนการสอน ส่งผลให้นิสิตแพทย์ได้รับประสบการณ์หลากหลายและกว้างขวางเป็นอย่างมาก

ในปี พ.ศ. 2535 ทางคณะแพทยศาสตร์ร่วมกับทาง มหาวิทยาลัยได้เห็นพ้องกันที่จะมีโรงพยาบาลเป็นของตนเอง เพื่อรองรับการขยายตัวของคณะแพทยศาสตร์ และนำไปสู่ความเป็นเลิศทางวิชาการ โดยเริ่มโครงการศูนย์การแพทย์สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เพื่อเป็นการเฉลิมพระเกียรติในวโรกาสทรงเจริญพระชนมพรรษาครบสามรอบ ซึ่งต่อมาได้กำหนดให้สร้างศูนย์การแพทย์สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารีขึ้นบนเนื้อที่ 250 ไร่ ในบริเวณพื้นที่ของมหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ องครักษ์ โดยอาคารหลังแรกของศูนย์การแพทย์สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารีนี้เป็นอาคารโรงพยาบาล 500 เตียง มี 17 ชั้น พื้นที่ 60,000 ตารางเมตร ก่อสร้างเสร็จในปี พ.ศ. 2542 และเริ่มเปิดบริการรักษาผู้ป่วย เมื่อเดือนมกราคม 2543 โดยมีพนักงานศูนย์การแพทย์สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี จำนวน 1,100 คน โครงสร้างการบริหารของศูนย์การแพทย์สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เป็นหน่วยงานหนึ่งของคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ มีการบริหารที่อิสระและพึ่งพาตนเองได้มากที่สุด ปัจจุบันนิสิตชั้นปีที่ 4 ชั้นปีที่ 5 และชั้นปีที่ 6 หมุนเวียนฝึกอบรมที่ศูนย์การแพทย์ ปัญญานันทภิกขุ ปากเกร็ด นนทบุรี ร่วมกันตลอดทั้งปี