สันนิษฐานว่าคลองมหาพราหมณ์ขุดขึ้นในสมัยสมเด็จพระมหาจักรพรรดิ พ.ศ. 2091–2111 มีจุดประสงค์เพื่อเชื่อมลำน้ำเจ้าพระยาให้ไหลมุ่งสู่แม่น้ำลพบุรีเข้าเกาะเมืองอยุธยา ในพงศาวดารกล่าวถึงเรื่องราวตอนสุลต่านปัตตานี ยกทัพมาช่วยกรุงศรีอยุธยารบกับพม่าสมัยสมเด็จพระมหาจักรพรรดิ พ.ศ. 2104 เมื่อพม่าถอยทัพไป กองทัพปัตตานีและอยุธยาทะเลาะกัน สุลต่านยึดวังพระมหาจักรพรรดิ เสด็จหนีไป เกาะมหาพราหมณ์ รวบรวมคนมาไล่กองทัพปัตตานีอีกรอบหนึ่ง แสดงว่าชุมชนแถบนี้น่าจะเป็นเส้นทางยุทธศาสตร์สำคัญ ปลอดภัย และมีพรรคพวกมาก[1]

ต่อมามีหลักฐานปรากฏอีกครั้งเกิดขึ้นในช่วงเวลาระหว่างสมัยสมเด็จพระนารายณ์ถึงสมเด็จพระเพทราชา ในสมัยที่มีสถานที่เก็บอากรตั้งบริเวณปากคลองมหาพราหมณ์ เรียกว่า ด่านขนอน มีฐานะระดับขนอนหลวงฝั่งตะวันตกซึ่งในปัจจุบันเป็นบริเวณที่ตั้งวัดขนอน อีกประการหนึ่งในสมัยพระนารายณ์มีบันทึกว่าได้พระบรมราชานุญาตให้ชาวฝรั่งเศสสามารถจัดตั้งมหาวิทยาลัย โบสถ์ บริเวณเกาะมหาพราหมณ์นี้ นอกจากนั้นยังปรากฏในแผนที่ในจดหมายเหตุลาลูแบร์ ระบุชื่อคลองมหาพราหมณ์ ว่า "Mapram R."[2]

ในการกำหนดอายุใบเสมาพวกนี้เป็นกลุ่มอู่ทอง-อโยธยา พบว่าแถบคลองมหาพราหมณ์เป็นกลุ่มของพื้นที่ที่อาจจะเป็นไปได้ถึงการเกิดขึ้นก่อนของกรุงศรีอยุธยา ในปี พ.ศ. 1893[3] คลองบางบาลและคลองมหาพราหมณ์มีความสัมพันธ์ในฐานะเส้นทางคมนาคมหลักทางฝั่งตะวันตกในสมัยอยุธยาจนกระทั่งลดบทบาทลงในช่วงปี พ.ศ. 2400 เป็นต้นมา

ในปัจจุบันคลองมหาพราหมณ์มีสภาพตื้นเขินเป็นอย่างมาก เรือไม่สามารถเดินทางสัญจรได้ ประกอบกับเมื่อมีถนนคันชลประทานและประตูน้ำกั้นระหว่างคลองบางบาลและคลองมหาพราหมณ์อย่างในปัจจุบัน