ยังเป็นข้อถกเถียงระหว่างนักไอยคุปต์ศาสตร์ กับนักประวัติศาสตร์ที่นิยมแอฟริกา เกี่ยวกับเชื้อสายแท้จริงของคลีโอพัตรา นักไอยคุปต์ศาสตร์กล่าวว่าพระนางสืบเชื้อสายจากราชวงศ์ทอเลมีของกรีก โดยมีบรรพบุรุษเป็นหนึ่งในทหารระดับนายพลของพระเจ้าอเล็กซานเดอร์มหาราช และยังกล่าวว่าผังตระกูลของราชวงศ์ทอเลมีระบุว่า การสมรสข้ามเผ่าพันธุ์มีอยู่มากและคลีโอพัตราเป็นราชนิกูลพระองค์แรกที่เรียนภาษาอียิปต์ มีผิวขาว รูปปั้นโบราณรวมทั้งรูปบนเหรียญตรายังบ่งชี้ว่าพระนางมีเชื้อสายคอเคเซียน

นักประวัติศาสตร์สายนิยมแอฟริกาอ้างว่า ไอยคุปต์ปกครองโดยอารยธรรมของชาวชนผิวดำ และชาวอียิปต์โบราณส่วนใหญ่เป็นชนผิวดำ แม้ว่านักประวัติศาสตร์กลุ่มหลังนี้ ยอมรับว่าราชวงศ์ทอเลมีเป็นชนผิวขาว แต่ก็เชื่อว่าจะราชวงศ์กับชาวอียิปต์น่าจะมีการสมสู่กัน ดังนั้นเมื่อไม่ปรากฏว่าใครคือมารดาของพระนาง (มิได้ระบุไว้ในผังตระกูลของราชวงศ์ทอเลมี) หลายคนจึงเชื่อว่าพระนางน่าจะเป็นพระสนมผิวดำคนหนึ่ง

นักไอยคุปต์ศาสตร์อ้างว่า การกล่าวว่าคลีโอพัตราเป็นชนผิวดำ เป็นแนวคิดแต่งเติมของนักโบราณคดีที่นิยมแอฟริกา โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อสร้างความภาคภูมิใจให้กับเยาวชนเชื้อสายแอฟริกัน ขณะที่นักโบราณคดีที่นิยมแอฟริกาอ้างว่า ความเชื่อว่าคลีโอพัตราเป็นชนผิวขาวนั้น เป็นเพียงอีกหนึ่งตัวอย่างที่แสดงให้เห็นว่าชนผิวขาวขโมยวัฒนธรรมของชนผิวดำ