ที่กาฐมาณฑุ เนปาล ไคซีเลียสและกลุ่มนักเวทซีลอตลอบเข้าไปในคามาร์ทาจและฆ่าบรรณารักษ์ ก่อนจะขโมยหน้ากระดาษในคัมภีร์ของแองเชี่ยนวัน นักเวทผู้เป็นอาจารย์ของไคซีเลียส แองเชี่ยนวันตามไคซีเลียสไป แต่ไคซีเลียสหนีไปได้พร้อมกับหน้ากระดาษในคัมภีร์นั้น

สตีเวน สเตรนจ์ ศัลยแพทย์ประสาทผู้มีชื่อเสียงสูญเสียมือทั้งสองข้างจากอุบัติเหตุทางรถยนต์ คริสทีน พาล์เมอร์ เพื่อนร่วมงานและอดีตคนรักของสเตรนจ์พยายามปลอบใจเขา แต่สเตรนจ์ต้องการรักษามือของเขา หลายเดือนหลังจากทดลองทุกวิธีการ สเตรนจ์ไปพบโจนาทาน แพงบอร์น อดีตผู้ป่วยอัมพาตที่สามารถกลับมาเดินได้อีกครั้ง แพงบอร์นแนะนำให้สเตรนจ์ไปที่คามาร์ทาจ สเตรนจ์ไปที่นั่นและพบกับมอร์โด ผู้พาเขาไปพบแองเชี่ยนวัน แองเชี่ยนวันแสดงพลังให้สเตรนจ์ที่ไม่เชื่อเรื่องเวทมนตร์เห็นจนสเตรนจ์ขอให้แองเชี่ยนวันสอนวิชาให้ ครั้งแรกแองเชี่ยนวันไม่อยากสอนเพราะสเตรนจ์คล้ายกับไคซีเลียส แต่ยอมสอนให้ในที่สุด

สเตรนจ์เริ่มเรียนวิชากับแองเชี่ยนวันและมอร์โด และศึกษาตำราจากห้องสมุดที่ดูแลโดยหว่อง สเตรนจ์พบว่าโลกได้รับการปกป้องจากมิติอื่นจากสาม "อาศรม" ทั่วโลกได้แก่ นครนิวยอร์ก ลอนดอนและฮ่องกง หน้าที่ของนักเวทคือปกป้องอาศรมดังกล่าว สเตรนจ์ตั้งใจว่าจะใช้วิชาในการรักษามือเขาให้หาย หลายเดือนผ่านไป ความสามารถของสเตรนจ์แก่กล้าขึ้น เขาใช้ดวงตาแห่งอากามอตโตในการย้อนเวลาเพื่ออ่านหน้ากระดาษที่ไคซีเลียสขโมยไป แต่มอร์โดและหว่องเตือนสเตรนจ์ว่าการกระทำดังกล่าวเป็นการฝืนกฎธรรมชาติ คล้ายกับไคซีเลียสที่มาฝึกวิชาหลังสูญเสียคนรัก เขาจึงต้องการให้ทุกคนมีอายุยืนยาวเช่นเดียวกับแองเชี่ยนวัน

ไคซีเลียสและลูกน้องเริ่มร่ายเวทที่ได้จากหน้ากระดาษเพื่อเรียกดอร์มามมู เจ้าแห่งมิติมืด ซึ่งเป็นมิติที่ไม่มีเวลาและทุกสิ่งเป็นอมตะ ดอร์มามมูทำลายอาศรมลอนดอน ด้านสเตรนจ์ไปที่อาศรมนิวยอร์กและต้านทานกลุ่มไคซีเลียสไว้ได้จนมอร์โดและแองเชี่ยนวันตามมาช่วย สเตรนจ์และมอร์โดตกใจเมื่อไคซีเลียเปิดเผยว่าอายุขัยที่ยืนยาวของแองเชี่ยนวันมาจากการใช้พลังของดอร์มามมู ไคซีเลียสทำร้ายแองเชี่ยนวันจนตายก่อนหนีไปที่ฮ่องกง ด้านสเตรนจ์และมอร์โดตามไปที่ฮ่องกงและพบว่าหว่องถูกฆ่าและอาศรมถูกทำลาย ตอนนี้โลกถูกครอบงำโดยมิติมืด สเตรนจ์จึงใช้ดวงตาแห่งอากามอตโตในการย้อนเวลาและชุบชีวิตให้หว่อง ก่อนจะสร้างห่วงเวลาในมิติมืดที่มีแต่ตัวเขากับดอร์มามูวนเวียนอยู่ในนั้นตลอดไป สเตรนจ์บอกดอร์มามมูว่าเขาจะหยุดห่วงเวลาหากดอร์มามมูยอมไปจากโลก ดอร์มามมูยอมตกลงและพาตัวไคซีเลียสและกลุ่มซีลอตไปด้วย

มอร์โดขอแยกตัวจากสเตรนจ์เพราะไม่เห็นด้วยกับวิธีการของเขา สเตรนจ์นำดวงตาแห่งอากามอตโตไปคืนที่เดิม ด้านหว่องพูดถึงอินฟินีตีสโตน ในฉากกลางเครดิต สเตรนจ์พบกับธอร์ ผู้พาโลกิมาที่โลกเพื่อตามหาโอดิน พ่อของตน ในฉากหลังเครดิต มอร์โดไปพบแพงบอร์นและยึดพลังที่ทำให้เขาเดินได้มา พร้อมกับบอกว่าโลกนี้มีนักเวทมากเกินไป