ทั้งปู่และพ่อของแมคเคนนั้นเป็นพลเรือเอกของกองทัพเรือสหรัฐอเมริกา แมคเคนยังเคยเข้าศึกษาในโรงเรียนนายเรือแอนนาโปลิสแห่งสหรัฐอเมริกาอีกด้วย และจบการศึกษาด้วยอันดับเกือบท้ายสุดของห้องในปี 1958 ต่อมา แมคเคนได้มาเป็นนักบินเครื่องบินจู่โจมจากเรือบรรทุกเครื่องบิน ได้มีส่วนร่วมในสงครามเวียดนาม จนเกือบเสียชีวิตในสมรภูมิในปี 1967 จากเหตุการณ์ Forrestal fire จากนั้น ในระหว่างการปฏิบัติภารกิจทิ้งระเบิดในเวียดนามเหนือช่วงปลายปี 1967 นั้น เขาถูกยิงและได้รับบาดเจ็บสาหัส เขาตกเป็นเชลยศึกของฝ่ายตรงข้ามเป็นเวลากว่า 5 ปีครึ่ง แถมยังได้รับความทุกข์ทรมาน ก่อนจะถูกปล่อยตัวในปี 1973 หลังจากสหรัฐอเมริกาได้มีการลงนามสงบศึกที่กรุงปารีส

ต่อมาแมคเคนลาออกจากกองทัพเรือสหรัฐอเมริกาในปี 1981 และย้ายภูมิลำเนาไปอยู่ที่แอริโซนาก่อนจะหันไปเล่นการเมือง ในปี 1982 เขาชนะการเลือกตั้งและได้รับตำแหน่งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรสหรัฐอเมริกาจากรัฐแอริโซนา หลังจากรับตำแหน่งได้ 2 ปีนั้น เขาได้รับเลือกตั้งให้เป็นสมาชิกวุฒิสภาสหรัฐอเมริกาจากรัฐแอริโซนาในปี 1986 และได้ชนะการเลือกตั้งอีกครั้งในปี 1992, 1998 และปี 2004 โดยทั่วไปแล้ว เขาเป็นนักอนุรักษนิยมชาวอเมริกันคนหนึ่งเลยทีเดียว เขามีชื่อเสียงมาจากการเป็นผู้ไม่ฝักใฝ่ฝ่ายใดในทางการเมือง ด้วยความตั้งใจที่จะท้าทายความเชื่อดั้งเดิมของพรรคริพับลิกันในเรื่องของผลประโยชน์บางข้อ หลังจากรอดจากกรณีอื้อฉาว มาได้ เขาก็ได้รณรงค์ให้มีการปฏิรูปทางการเงิน อันเป็นหนึ่งในความตั้งใจของเขา จนในที่สุดได้นำไปสู่การปฏิรูป ในปี 2002 ได้ในที่สุด

แมคเคนได้ลงสมัครชิงตำแหน่งตัวแทนพรรครีพับลิกัน เพื่อสมัครเข้ารับการเลือกตั้งประธานาธิบดีสหรัฐอเมริกา ค.ศ. 2000 แต่พ่ายให้กับจอร์จ ดับเบิลยู บุช ประธานาธิบดีแห่งสหรัฐอเมริกา และในปี 2008 นั้น เขากลับมาลงสมัครอีกครั้งและเป็นตัวเต็งว่าจะได้เป็นตัวแทนของพรรครีพับลิกันในการเข้าชิงตำแหน่งประธานาธิบดีครั้งนี้ มีคู่แข่งคนสำคัญคือ รอน พอล สมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจากรัฐเท็กซัส แมคเคนได้เดเลเกตเพียงพอที่เป็นตัวแทนจากพรรครีพับลิกันในวันที่ 4 มีนาคม ค.ศ. 2008