หลังได้อำนาจมาอยู่ในมือ ในปี ค.ศ. 996 จักรพรรดิอ็อทโทได้เดินทางข้ามเทือกเขาแอลป์เข้าสู่อิตาลีเพื่อไปปราบกลุ่มกบฏในโรมซึ่งนำโดยเครสเซนทิอุสที่ 3 ขุนนางโรมตามคำร้องขอสมเด็จพระสันตะปาปาจอห์นที่ 15 พระองค์ได้ประกาศตนเป็นกษัตริย์ของชาวลอมบาร์ดที่ปาเวีย แต่ทรงไปถึงโรมหลังสมเด็จพระสันตะปาปาสิ้นพระชนม์แล้ว ในการเลือกตั้งสมเด็จพระสันตะปาปาคนใหม่ พระองค์ได้แทรกแซงจนทำให้บรูโนแห่งคารินเทีย ลูกพี่ลูกน้องวัย 23 ปีของพระองค์ได้รับเลือกเป็นสมเด็จพระสันตะปาปาชาวเยอรมันคนแรกในชื่อสมเด็จพระสันตะปาปาเกรกอรีที่ 5 ซึ่งต่อมาได้ทำการสวมมงกุฎจักรพรรดิแห่งจักรวรรดิโรมันอันศักดิ์สิทธิ์ให้แก่พระเจ้าอ็อทโท หลังจักรพรรดิอ็อทโทเดินทางออกจากโรม สมเด็จพระสันตะปาปาเกรกอรีก็ถูกขับไล่ออกจากโรมโดยเครสเซนทิอุสที่ต่อมาได้แต่งตั้งสมเด็จพระสันปาปาจอห์นที่ 16 เป็นสมเด็จพระสันตะปาปาคนใหม่ จักรพรรดิยกทัพกลับไปที่อิตาลีในช่วงปลายปี ค.ศ. 997 ทรงยึดโรมในเดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 998, ทำการประหารชีวิตเครสเซนทิอุส, ปลดจอห์นออกจากตำแหน่ง และคืนตำแหน่งให้เกรกอรี

จักรพรรดิอ็อทโทมีแนวคิดที่จะสร้างจักรวรรดิโรมันขึ้นมาใหม่ในรูปรัฐคริสเตียนสากลที่มีพระองค์เป็นประมุขสูงสุดทั้งในทางโลกและทางศาสนา พระองค์ได้ตั้งโรมเป็นที่พำนักและเป็นศูนย์กลางการบริหารราชการซึ่งสร้างความไม่พอใจให้แก่ชาวเยอรมัน พิธีการอันมากขั้นตอนของราชสำนักไบเซนไทน์และธรรมเนียมแบบโรมันโบราณถูกนำกลับมาใช้ใหม่โดยมีการปรับเปลี่ยนเพื่อความเหมาะสม กษัตริย์จะปรากฏตัวในวโรกาสต่างๆ ในชุดเสื้อคลุมไร้แขนที่มีเย็บติดด้วยระฆัง 365 ใบตามจำนวนวันของปี ทรงสวมผ้าคลุมที่ปักลายนกอินทรีสีทองกับรองเท้าที่ปักลายนกอินทรี, มังกร และสิงโตของจักรวรรดิ ทรงอ้างตนเป็น "ข้ารับใช้แห่งพระเยซู", "ข้ารับใช้แห่งพระอัครสาวก" และ "จักรพรรดิของโลกมนุษย์" พระองค์พยายามบริหารจักรวรรดิทั้งในเยอรมนีและในอิตาลีจากโรมโดยมีข้าราชสำนักเป็นชาวอิตาลี เมื่อสมเด็จพระสันตะปาปาเกรกอรีสิ้นพระชนม์ในปี ค.ศ. 999 จักรพรรดิได้แทรกแซงให้จีลแบร์แห่งโอรียัก อดีตอาจารย์ที่เห็นดีเห็นงามกับแนวคิดเรื่องจักรพรรดิของพระองค์ได้รับการแต่งตั้งเป็นสมเด็จพระสันตะปาปาซิลเวสเตอร์ที่ 2

จักรพรรดิอ็อทโทเป็นชาวซัคเซินและเป็นลูกหลานของจักรพรรดิชาร์เลอมาญในทางฝั่งบิดา ในปี ค.ศ. 1000 พระองค์ออกจาริกแสวงบุญไปยังหลุมฝังศพของจักรพรรดิชาร์เลอมาญในอาเคินที่ได้เปิดให้พระองค์ได้ยลสิ่งที่อยู่ภายใน จักรพรรดิผู้ยิ่งใหญ่กำลังอยู่บนบัลลังก์, ทรงมงกุฎและคทา และยังคงสภาพได้อย่างน่าเหลือเชื่อ อ็อทโทหนุ่มได้ตัดเอาเล็บมือของอดีตจักรพรรดิคนก่อนที่โผล่พ้นถุงมือออกมาด้วยความเคารพเลื่อมใส และได้ดึงฟันซี่หนึ่งของพระองค์มาเก็บไว้เป็นเครื่องรางนำโชค

เดือนมกราคม ค.ศ. 1001 ได้มีการก่อกบฏต่อจักรพรรดิอ็อทโทที่เมืองตีโวลีในอิตาลี พระองค์ได้ทำการปิดล้อมโจมตี, บีบจนเมืองยอมจำนน และอภัยให้แก่ชาวเมือง การกระทำดังกล่าวสร้างความโกรธเคืองให้แก่ชาวโรมที่ต้องการให้เมืองคู่อริถูกทำลาย เดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 1001 ชาวโรมได้ก่อกบฏต่อพระเจ้าอ็อทโทและปิดล้อมพระราชวังของพระองค์ หลังปราบปรามกลุ่มกบฏให้สงบลงได้ชั่วคราวจักรพรรดิอ็อทโทได้ถอยทัพเข้าสู่อารามเซนต์อะพอลโลนาริสใกล้กับราเวนนาทำการสำนึกบาป เมื่อไม่สามารถกลับมาควบคุมนครต่างๆ ของจักรวรรดิได้ พระองค์ได้ขอให้ทหารของพระองค์สนับสนุนไฮน์ริชแห่งบาวาเรีย ลูกพี่ลูกน้องซึ่งเป็นบุตรชายของไฮน์ริชผู้ชอบวิวาทได้สืบทอดตำแหน่งเป็นกษัตริย์แห่งเยอรมนีคนต่อไป

จักรพรรดิอ็อทโทสิ้นพระชนม์ในวันที่ 23 มกราคม ค.ศ. 1002 ก่อนหน้าที่กองทหารบาวาเรียจะมาถึงฐานบัญชาการของพระองค์ไม่นาน ร่างของพระองค์ถูกฝังที่อาเคิน