ชื่อเดิมของจังหวัด คือ กำปงโพสธม (ท่าเรือ/นครแห่งงูร้าย) ตามตำนานท้องถิ่นเล่าขานกันว่า ที่ท่าเรือริมทะเลสาบใกล้กับแม่น้ำแสน มีงูอาศัยอยู่ในถ้ำทั้ง 2 แห่ง ซึ่งใกล้เคียงกัน เมื่อถึงทุกวันหยุดทางศาสนา งูเหล่านี้จะปรากฏให้ชาวบ้านบริเวณนั้นเห็น จึงเรียกที่แห่งนั้นว่า กำปงโพสธม แต่สุดท้ายงูเหล่านั้นได้หายไป ชื่อจึงสั้นลงเป็น กำปงธม เมื่อถึงยุคอาณานิคมกัมพูชา ฝรั่งเศสได้แบ่งดินแดนกัมพูชาเป็นจังหวัดต่าง ๆ และตั้งชื่อจังหวัดหลาย ๆ จังหวัด เป็นชื่อตามที่ท้องถิ่นกล่าวขาน

กำปงธมเคยเป็นเมืองหลวงอันเรืองอำนาจในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ ครั้นในยุคอาณาจักรฟูนาน[ต้องการอ้างอิง] ปราสาท Sambor Prei Kuk ซึ่งสืบทอดมาจากยุคอาณาจักรเจนละ อยู่ในจังหวัดกำปงธม[3]