รถยนต์

มุกดาหารอยู่ห่างจากกรุงเทพมหานคร ประมาณ 642 กิโลเมตร ใช้เส้นทางกรุงเทพฯ-สระบุรี-นครราชสีมา-อำเภอบ้านไผ่-มหาสารคาม-ร้อยเอ็ด-อำเภอโพนทอง-อำเภอคำชะอี-มุกดาหาร หรือเส้นทางกรุงเทพฯ-สระบุรี-นครราชสีมา (ทางหลวงหมายเลข 2) เลี้ยวขวาเข้าทางหลวงหมายเลข 207 ที่บ้านวัด-เลี้ยวขวาผ่านอำเภอประทาย-อำเภอพุทไธสง-อำเภอพยัคฆภูมิพิสัย–อำเภอเกษตรวิสัย-อำเภอสุวรรณภูมิ แล้วแยกเข้าทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2169 ผ่านอำเภอทรายมูล-อำเภอกุดชุม-อำเภอเลิงนกทา แยกซ้ายเข้าทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 212 ผ่านอำเภอนิคมคำสร้อย สู่จังหวัดมุกดาหาร

รถโดยสารประจำทาง

มีรถโดยสารประจำทางทั้งรถโดยสารธรรมดาและรถปรับอากาศ บริษัท นครชัยแอร์ จำกัด เช่น

• กรุงเทพฯ - มุกดาหาร
• กรุงเทพฯ - มุกดาหาร
• นครราชสีมา - มุกดาหาร
• ขอนแก่น - มุกดาหาร
• มุกดาหาร - ระยอง
• มุกดาหาร - พัทยา - ระยอง
• มุกดาหาร - หัวหิน
• มุกดาหาร - แม่สอด

เครื่องบิน

• ไทยแอร์เอเชีย นครพนม ไป-กลับ กรุงเทพฯ (ดอนเมือง)
• นกแอร์ อุบลราชธานี ไป-กลับ กรุงเทพฯ (ดอนเมือง)
• การบินไทยสมายล์ อุบลราชธานี ไป-กลับ กรุงเทพฯ (สุวรรณภูมิ)
• ไทยไลอ้อนแอร์ อุบลราชธานี ไป-กลับ กรุงเทพฯ (ดอนเมือง)

รถไฟ

• กรุงเทพฯ - อุบลราชธานี

รถโดยสารระหว่างประเทศ

• มุกดาหาร - สะหวันนะเขต บริการโดย บริษัท ขนส่ง จำกัด

การคมนาคมภายในตัวจังหวัดมุกดาหาร

• รถสองแถว มีหลายสาย คิดค่าโดยสารตามระยะทาง
• รถสามล้อเครื่อง คิดค่าโดยสารตามระยะทาง (เป็นรถเหมา)
• แท็กซี่ คิดค่าโดยสารตามระยะทางบนมิเตอร์