จิรายุส วรรธนะสิน เป็นบุตรชายของ ศาสตราจารย์พิเศษ ดร.เจริญ วรรธนะสิน นักวิชาการและอตีดนักกีฬาแบดมินตันทีมชาติไทย และ จิตรา วรรธนะสิน เป็นบุตรคนที่ 2 มีพี่สาวชื่อ จิตติมา และมีน้องชาย เจตริน วรรธนะสิน เป็นนักร้องนักแสดง[1] ในช่วงวัยรุ่นได้ตั้งวงดนตรีขึ้นมาชื่อวงนูโว และได้ออกอัลบั้มครั้งแรกในปี 2531 มีผลงานอัลบั้มและอีพีกับนูโว 6 ชุด นอกจากนั้นก็ยังมีอัลบั้มที่ออกคู่กับ ก้อง สหรัถ สังคปรีชา ในนามโจ-ก้อง ออกอัลบั้ม 3 ชุด[2] เขาเรียนจบปริญญาตรี จากคณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยกรุงเทพ[3]

ด้านผลงานการแสดง จิรายุส แสดงในภาพยนตร์เรื่อง โตแล้วต้องโต๋ เมื่อปี พ.ศ. 2535 และแสดงละครอีกมากกว่า 10 เรื่อง อาทิ ตุ๊กตาเริงระบำ ในปี พ.ศ. 2537 คู่กับ ลลิตา ปัญโญภาส, รักหลอก ๆ อย่าบอกใคร ในปี พ.ศ. 2539 คู่กับ นุสบา ปุณณกันต์, นางสาวไม่จำกัดนามสกุล ในปี พ.ศ. 2540 คู่กับ มาช่า วัฒนพานิช[4]เป็นต้น ในภายหลังได้ทำงานเป็นพิธีกร เป็นกรรมการรายการ ไทยแลนด์ก็อตทาเลนต์ 2 ปีติดต่อกัน คือซีซั่นที่ 2 และซีซั่นที่ 3[5] โดยแทนนิรุตติ์ ศิริจรรยาที่ออกไป ในการเป็นคณะกรรมการนี้ ได้รับการอนุมัติจากทางจากชาวไทยและต่างชาติ และได้รับการยอมรับในประวัติในแง่ของการทำงาน รวมถึงในแง่ของการเป็นนักดนตรีอีกด้วย[6]