ฉัตรชัย พรหมเลิศ เริ่มต้นรับราชการครั้งแรกเมื่อวันที่ 13 สิงหาคม พ.ศ. 2527 ในตำแหน่งปลัดอำเภอ (เจ้าพนักงานปกครอง 3) อำเภอดงหลวง จังหวัดมุกดาหาร จากนั้นจึงได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งสูงขึ้นจนกระทั่งได้รับแต่งตั้งจากตำแหน่งรองอธิบดีกรมป้องกันและบรรเทาสาธารณภัย มาดำรงตำแหน่งผู้ว่าราชการจังหวัดลพบุรี เมื่อ พ.ศ. 2552 [3] ก่อนที่ พ.ศ. 2555 จะได้ดำรงตำแหน่งอธิบดีกรมป้องกันและบรรเทาสาธารณภัยแทนนาย วิบูลย์ สงวนพงศ์[4]

ฉัตรชัย พรหมเลิศ ได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งปลัดกระทรวงมหาดไทย ตั้งแต่วันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2560[5]และเป็นกรรมการในคณะกรรมการหลักประกันสุขภาพแห่งชาติ[6]