ชัยภักดิ์ ศิริวัฒน์ เริ่มทำงานเป็นเจ้าของธุรกิจหนังสือพิมพ์ซันเดย์นิวส์ และต่อมาจึงได้เข้ามาทำงานการเมือง เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดอุตรดิตถ์ สังกัดพรรคราษฎร โดยดำรงตำแหน่งหัวหน้าพรรค[2][3] ต่อมาได้ลาออกจากพรรคราษฎร [4]และย้ายมาสังกัดพรรคประชากรไทย ในปี พ.ศ. 2538 เกิดกรณีกลุ่มงูเห่าขึ้นในพรรคประชากรไทย ซึ่งนายชัยภักดิ์ ได้ให้การสนับสนุนนายชวน หลีกภัย เป็นนายกรัฐมนตรี แต่ต่อมาภายหลังการโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งนายกรัฐมนตรีแล้ว นายชัยภักดิ์ จึงได้ลาออกจากการเป็น ส.ส.

ในการทำงานการเมืองเคยได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาลของพลเอกสุจินดา คราประยูร[5] เป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงคมนาคม ในรัฐบาลบรรหาร และรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงมหาดไทย ในรัฐบาลชวลิต[6]