เด รอสซี ลงเล่นให้ทีมชาติอิตาลีนัดแรกในเกมฟุตบอลโลก 2006 รอบคัดเลือก กับทีมชาตินอร์เวย์ เมื่อวันที่ 4 กันยายน 2004 และเขาก็แจ้งเกิดด้วยการทำประตูแรกของตัวเองในนัดนั้นทันที และได้ลงเล่นเป็นตัวหลักอย่างสม่ำเสมอมาโดยตลอด ในศึกฟุตบอลโลกรอบสุดท้ายที่ประเทศเยอรมนี เขาก่อเรื่องอื้อฉาวในเกมรอบแรกนัดที่ 2 ที่ อิตาลี พบกับ สหรัฐฯ จากการไปชักศอกใส่ ไบรอัน แม็คไบรด์ ทำให้ถูกไล่ออก และโดนฟีฟ่าลงโทษแบนถึง 4 นัด แต่จากการที่ อิตาลี ผ่านเข้าไปถึงรอบชิงชนะเลิศกับ ฝรั่งเศส ทำให้ เด รอสซี ได้กลับมาลงสนามอีกครั้ง และมีส่วนช่วยให้ทีมคว้าแชมป์โลก จากการเป็น 1 ใน 5 คนที่ยิงลูกจุดโทษตัดสิน หลังจากเสมอกัน 1-1 ใน 120 นาที

หลังจากคว้าแชมป์โลก พร้อมกับการอำลาทีมชาติของฟรานเชสโก ต๊อตติ ทำให้เสื้อหมายเลข 10 ว่างลง เด รอสซี จึงกลายเป็นตัวแทนในการสืบทอดหมายเลขดังกล่าวต่อจากนักเตะรุ่นพี่ แม้ตำแหน่งของเขาจะไม่ใช่ตัวรุกทำเกม โดยเขาใช้หมายเลขนี้ในการลงเล่นทั้งรายการ ยูโร 2008 รอบสุดท้าย และ คอนเฟเดอเรชั่นส์คัพ 2009 อย่างไรก็ตามในอีก 2 รายการหลัง เขาไม่ได้ใช้เสื้อหมายเลข 10 แต่อย่างใด โดยเปลี่ยนไปใช้หมายเลข 6 ในฟุตบอลโลก 2010 และหมายเลข 16 ซึ่งเป็นหมายเลขเดียวกันกับที่ใช้ในโรมา ใน ยูโร 2012 แทน