สาเหตุที่ทำให้เกิดตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันมีได้หลายอย่าง แต่ส่วนใหญ่ (60-75%) เกิดจากนิ่วถุงน้ำดี หรือการดื่มสุรา

ตับอ่อนอักเสบจากนิ่วถุงน้ำดี

ถุงน้ำดีและตับอ่อนใช้ระบบท่อน้ำดีร่วมกัน ดังนั้นนิ่วถุงน้ำดีที่ติดค้างในท่อน้ำดี อาจทำให้เอนไซม์น้ำย่อยที่ผลิตจากตับอ่อนไหลไม่ได้ตามปกติ เกิดการคั่งของน้ำย่อย ทำให้ย่อยตับอ่อนเอง เกิดเป็นตับอ่อนอักเสบขึ้นได้

ตับอ่อนอักเสบจากแอลกอฮอล์

เป็นสาเหตุของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันที่พบบ่อย โดยเฉพาะในกลุ่มที่มีประวัติดื่มสุรามานาน

ตับอ่อนอักเสบจากยา

ยาบางชนิดอาจทำให้เกิดตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันได้

ตับอ่อนอักเสบหลังการทำการส่องกล้องแขนงทางเดินน้ำดี (ERCP)

การส่องกล้องแขนงทางเดินน้ำดี (Endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP) เป็นหัตถการที่ปกติทำเพื่อประเมินถุงน้ำดีและตับอ่อน ผู้ป่วยที่รับการทำ ERCP ประมาณ 3-5% จะมีตับอ่อนอักเสบตามมาได้ ส่วนใหญ่อาการจะเป็นไม่มาก

โรคทางพันธุกรรม

โรคทางพันธุกรรมบางอย่างอาจทำให้เกิดตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันได้ เช่น familial hypertriglyceridemia (ไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงชนิดถ่ายทอดในครอบครัว) และตับอ่อนอักเสบชนิดกรรมพันธุ์ ส่วนใหญ่พบในเด็กและผู้ใหญ่อายุน้อย

ไม่มีสาเหตุที่อธิบายได้

ผู้ป่วยตับอ่อนอักเสบประมาณ 20% จะตรวจไม่พบโรคที่เป็นสาเหตุ ผู้ป่วยกลุ่มนี้ 3% จะมีอาการกลับเป็นซ้ำได้